Kraków. Wtorek, 23 maja 2017 roku. Imieniny: Leoncjusza, Michała, Renaty
    Strona główna > Publikacje > Szpiczak mnogi - poradnik dla lekarzy. Str. 1 z 5
      Aktualności
      Hematologia
      Interna
      Proktologia
      Publikacje
      Prezentacje
      HEMORON
      Lekarz
      Zakres porad
      Uprawnienia
      Kontakt
      Adresy, linki
      Fotogaleria
"Pamiętaj o tym, że twoje swobodne i wolne od zajęć chwile obciążone są największymi zadaniami i odpowiedzialnością." - św. Augustyn
  dr hab. n. med. Artur Jurczyszyn

  Specjalista chorób wewnętrznych, hematolog
CZYTELNIA

Publikacje

SZPICZAK MNOGI - PORADNIK DLA LEKARZY: HISTORIA BADAŃ NAD CHOROBĄ, EPIDEMIOLOGIA, PATOFIZJOLOGIA, OBJAWY KLINICZNE ORAZ NAJNOWSZE SPOSOBY LECZENIA (str. 1 z 5)

International Myeloma Foundation, CA, USA
www.myeloma.org
Wstęp

Szpiczak mnogi (inne nazwy to: szpiczak plazmocytowy, multiple myeloma, myeloma multiplex, MM) jest złośliwym, niestety nadal nieuleczalnym nowotworem hematologicznym, charakteryzującym się patologicznym rozrostem komórek plazmatycznych w szpiku kostnym. Patologiczne plazmocyty (Rycina 1), inaczej zwane komórkami szpiczakowymi, gromadzą się w szpiku kostnym (lub bardzo rzadko poza nim) i tylko w białaczce plazmocytarnej przechodzą do krwi obwodowej. Istotne cechy szpiczaka mnogiego wynikają z postępującego gromadzenia się patologicznych komórek na terenie szpiku kostnego powodując:
  • zakłócenie prawidłowej jego funkcji, najczęściej manifestujące się niedokrwistością; może wystąpić również zmniejszenie liczby krwinek białych i płytek krwi.
  • uszkodzenie otaczającej kości (osteoliza).
  • uwalnianie białka monoklonalnego (białko M) do krwi krążącej powodując „zespół nadlepkości”.
  • supresję prawidłowej czynności immunologicznej, która jest odzwierciedlana przez zmniejszone stężenia prawidłowych immunoglobulin i zwiększoną podatność na zakażenie.
Komórki szpiczaka mnogiego mogą wzrastać również w postaci umiejscowionych guzów jako plazmocytoma, które bywają pojedyncze lub mnogie i ograniczone na terenie szpiku kostnego oraz kości (szpikowe) bądź rozwijają się poza kośćmi w tkankach miękkich (plazmocytoma pozaszpikowe). W przypadku istnienia licznych guzów wewnątrz lub na zewnątrz kości, chorobę tę określa się także jako szpiczak mnogi.

Rycina 1. Rozmaz szpiku kostnego pacjenta chorego na szpiczaka mnogiego, w obrazie czerwoną strzałką wskazany patologiczny plazmocyt.

Charakterystyczną właściwością komórek szpiczakowych jest wytwarzanie i uwalnianie białka monoklonalnego do krwi i/lub moczu. Białko monoklonalne nazywane jest również białkiem M, białkiem szpiczaka, paraproteiną lub białkiem „piku”, ma ono typowy obraz w badaniu elektroforezy białek (Rycina 2).



Rycina 2: „Pik” monoklonalny - typowy dla MM obraz elektroforezy białek

Białko monoklonalne jest immunoglobuliną lub składnikiem/fragmentem immunoglobuliny. Rycina 3 obrazuje budowę prawidłowej cząsteczki immunoglobuliny. W komórkach szpiczakowych nastąpiła jedna lub więcej mutacji genów odpowiedzialnych za wytwarzanie immunoglobulin. W związku z tym sekwencja aminokwasowa i struktura cząsteczki białka są nieprawidłowe. Typowo następuje utrata prawidłowej funkcji immunoglobuliny, jako przeciwciała i nieprawidłowa struktura cząsteczki. Ta zmieniona budowa i czynność mają kilka konsekwencji:
  • Wzmożona produkcja białka M z powodu rozregulowania jej wytwarzania.
  • Nieprawidłowe cząsteczki monoklonalne mogą przylegać wzajemnie do siebie i/lub innych tkanek takich jak komórki krwi, ściany naczyń krwionośnych i innych składników morfotycznych krwi. Zmniejsza to przepływ krążącej krwi, co powoduje zespół nadlepkości.
Rycina 3: Budowa cząsteczki immunoglobuliny – struktura cząsteczki ludzkiej IgG, ukazująca dwa identyczne łańcuchy lekkie (L) i dwa identyczne łańcuchy ciężkie (H).

  • W przybliżeniu przez około 30 % czasu, wytwarzanych jest więcej łańcuchów lekkich niż to jest potrzebne w celu połączenia z łańcuchami ciężkimi, aby utworzyć kompletną cząsteczkę immunoglobuliny. Ten nadmiar łańcuchów lekkich stanowi białko Bence’a-Jonesa (o masie cząsteczkowej 22 000 daltonów). Wolne białka Bence’a-Jonesa są wystarczająco małe by swobodnie przenikać przez kłębuszki nerkowe do moczu, co prowadzi do zwiększonego dobowego poziomu białka w moczu.
  • Wolne białka Bence’a-Jonesa mogą także przylegać wzajemnie do siebie i/lub innej tkanki (podobnie jak kompletne immunoglobuliny). W tym przypadku rezultatem końcowym jest:
    1. Amyloidoza – jednostka chorobowa, w której łańcuchy lekkie białka Bence’a-Jonesa łączą się krzyżowo tworząc wysoce symetryczną strukturę β-płytki i następuje ich odkładanie w różnych narządach organizmu człowieka (nerki, serce, nerwy);
      albo
    2. Choroba łańcuchów lekkich – łańcuchy lekkie odkładane są w sposób bardziej przypadkowy, jednak przede wszystkim w małych naczyniach krwionośnych nerek i oczu.
  • Nieprawidłowe białka monoklonalne mają również szeroki zakres innych właściwości, w tym:
    • Wiązanie do prawidłowych czynników krzepnięcia krwi, co skutkuje zwiększoną skłonnością do krwawień lub nasilonego krzepnięcia bądź zapalenia żył.
    • Wiązanie do krążących hormonów lub substancji chemicznych, co okresowo skutkuje różnorodną dysfunkcją endokrynną i metaboliczną.

    Historia badań nad chorobą
    Dr Henry Bence-Jones jako pierwszy odkrył „dziwne białko” (obecnie nazwane jego nazwiskiem) w moczu pacjenta chorego na coś co dowiedziono, że jest szpiczakiem mnogim. Tym, co zwróciło uwagę dr Bence’a-Jonesa, był osad moczu, który ulegał rozpuszczeniu podczas gotowania, ale strącał się ponownie w trakcie schładzania. Poniżej przedstawiono krótki opis na temat postępu badań naukowych oraz leczenia szpiczaka mnogiego i chorób pokrewnych.

    1844-1850 Pierwsze opisy przypadków szpiczaka określanego jako „miękkość i kruchość kości” (miękkie i łamliwe kości). Dr William Macintyre, specjalista z Harley Street w Londynie, zdiagnozował pierwszego chorego, którym był Thomas Alexander McBean. Odkryty przez niego w moczu niezwykły problem zbadał w pełni Dr Henry Bence-Jones, który opublikował swoje wyniki w 1848 roku. W 1846 roku, John Dalrymple, chirurg, zauważył, iż chore kości zawierają komórki, które jak następnie wykazano były komórkami plazmatycznymi. W roku 1850 dr Macintyre opublikował pełne szczegóły przypadku szpiczaka mnogiego opracowanego, przez Bence’a-Jonesa. Ponadto odnotowano, że w roku 1844 dr Samuel Solly opublikował przypadek szpiczaka (Sarah Newbury), lecz bez szczegółów dotyczących zmian w moczu.

    1873 Rustizky wprowadził pojecie „szpiczak mnogi” w celu nazwania obecności w kościach licznych zmian z komórek plazmatycznych.

    1889 Otto Kahler opublikował szczegółowy opis kliniczny szpiczaka mnogiego, nazywanego później „chorobą Kahlera”.

    1890 Raymon y Cayal dostarczył pierwszego dokładnego mikroskopowego opisu komórek plazmatycznych.

    1900 Wright odkrył, iż komórki szpiczaka mnogiego to komórki plazmatyczne.

    1903 Weber zauważył, że choroba szpiczakowa kości (osteoliza) można uwidocznić na zdjęciu rentgenowskim.

    1909 Weber zasugerował, że komórki plazmatyczne obecne w szpiku kostnym w istocie powodują zniszczenie kości.

    lata 1930-te Rutynowe rozpoznawanie szpiczaka mnogiego stanowiło trudność do lat trzydziestych, kiedy to po raz pierwszy na szeroką skalę zastosowano biopsję aspiracyjną szpiku kostnego. Rozwój ultrawirowania i elektroforezy białek surowicy/osocza poprawił zarówno badania przesiewowe, jak i rozpoznawanie choroby.

    1953 Wprowadzenie immunoelektoforezy pozwoliło na dokładne rozpoznawanie monoklonalnych białek szpiczakowych. Wprowadzono immunofiksację jako metodę najbardziej czułą.

    1956 Korngold i Lipari zauważyli, że białka Bence’a-Jonesa (BJ) są pokrewne prawidłowym gammaglobulinom surowicy, jak również nieprawidłowym białkom surowicy. Na ich cześć białka Bence’a-Jonesa nazwano Kappa(κ) i Lambda (λ).

    1958 Odkrycie sarkolizyny w Związku Socjalistycznych Republik Radzieckich; to z niej wywodzi się lek melfalan (Alkeran). Po raz pierwszy możliwe stało się prawdziwe leczenie MM.

    1961 Waldenström podkreślił znaczenie rozróżnienia pomiędzy gammapatiami monoklonalnymi i poliklonalnymi. Wiązał monoklonalne białka IgM z makroglobulinemią, w odróżnieniu od szpiczaka mnogiego.

    1962 Pierwsze doniesienie o pomyślnym leczeniu szpiczaka melfalanem (Alkeranem) – dr Daniel Bergsagel.

    1964 Pierwsze doniesienie o pomyślnym leczeniu szpiczaka cyklofosfamidem (Cytoxanem) – Korst. Wyniki terapii cyklofosfamidem okazały się być podobne do wyników leczenia melfalanem.

    1969 Alexanian połączył leczenie melfalanem z prednizonem (MP). Wykazano, że daje to lepsze rezultaty niż sam melfalan.

    1975 Wprowadzono system oceny stopnia zaawansowania wg Duriego/Salmona. Pacjenci sklasyfikowani w celu oceny korzyści z chemioterapii w różnych stadiach zaawansowania choroby (I, II, III, A lub B).

    1976-1992 Próby różnych połączeń chemioterapeutyków, w tym schemat M2 (VMBCP), VMCP-VBAP i ABCM z pewnymi oznakami wyższości nad schematem MP. Jednak w roku 1992 w meta-analizie porównawczej (Gregory) wykazano porównywalne i równoważne wyniki badań dla wszystkich schematów.

    1979-1980 Po raz pierwszy wprowadzono indeks podziałowy (analiza frakcji wzrostowej), jako badanie w szpiczaku mnogim i chorobach pokrewnych. Zidentyfikowano fazę remisji trwałej lub stabilnej choroby. Jest to okres, kiedy frakcja wzrostowa (LI %) resztkowych komórek plazmatycznych szpiku kostnego wynosi zero %.

    1982 Fefer i Osserman przeprowadzili transplantacje pomiędzy bliźniakami jako terapię szpiczaka mnogiego.

    1983 Pierwsze zastosowanie β2-mikroglobuliny w surowicy, jako testu rokowniczego (Bataille, Child i Durie).

    1984 Barlogie i Alexanian wprowadzają chemioterapię wg. schematu VAD.

    1984-1986 Pierwsze doniesienia różnych badaczy o przeszczepach allogenicznych w szpiczaku mnogim.

    1986-1996 Duża liczba badań oceniających wysokodozowane leczenie ze wsparciem autologicznych komórek szpiku kostnego lub komórek macierzystych z krwi obwodowej. Wprowadzono zarówno procedury pojedynczego (McElwain) oraz podwójnego (Barlogie) przeszczepu autologicznego.

    1996 Pierwsze randomizowane badanie wskazujące możliwe korzyści terapii wysokodozowanej ze wsparciem autoprzeszczepem szpiku kostnego versus standardowa chemioterapia (Attal).
    Ponadto badanie randomizowane: Aredia versus placebo wskazuje znaczącą redukcję problemów kostnych w ramieniu z bisfosfonianem.

    1997 Dowody na to, że wirusy mogą być zaangażowane w wywoływanie szpiczaka mnogiego. Choroba jest częstsza u pacjentów z HIV i wirusem zapalenia wątroby typu C. Odkryto wirusa herpes (HHV-8) w komórkach dendrytycznych szpiku kostnego. Wykryto we krwi RNA specyficzne dla wywołującego raka małpiego wirusa SV40.

    1998 Kontynuacja badań nad rolą wysokodozowanej chemioterapii połączonej z przeszczepem autologicznym lub allogenicznym komórek macierzystych. Wielkość korzyści oraz populacja pacjentów, którzy prawdopodobnie odnieśliby pozytywny skutek pozostaje niepewna. Wykazano, iż przeszczep wykonany, jako część leczenia wstępnego (indukcji) daje podobne wyniki jak przeszczep wykonany przy pierwszym nawrocie choroby.
    Wykazano, że delecje w obrębie chromosomu 13 są niekorzystnym czynnikiem rokowniczym.
    Nowe badania ponownie potwierdzają skuteczność prednizonu, jako skutecznej terapii podtrzymującej z wydłużeniem remisji. Wykazano, że interferon alfa daje pewne korzyści w wydłużaniu remisji.

    1999 Wykazano, że talidomid stanowi skuteczną terapię przeciwszpiczakową u pacjentów z chorobą nawracającą/oporną na leczenie.
    Wprowadzono „mini-alloprzeszczep”, jako mniej toksyczną metodę celem osiągnięcia efektu „przeszczep przeciw szpiczakowi”.
    Badacze we Francji przeprowadzili badanie randomizowane, które wykazało brak znaczących korzyści podwójnego przeszczepu autologicznego versus przeszczepu pojedynczego.
    Obserwacje długoterminowe wykazały przydatność terapii Aredią kontynuowanej przez 2 lata.

    2000 Po raz pierwszy istnieje kilka obiecujących nowych sposobów podejścia do leczenia szpiczaka mnogiego. Nowe badania kliniczne obejmują analogi talidomidu (RevlimidTM i ActimdTM), długodziałające analogi adriamycyny (Doxil), trójtlenek arsenu (Trisenox), leki hamujące angiogenezę (np. inhibitor kinazy tyrozynowej dla VEGF), leki blokujące adhezję komórek, betatynę i inhibitory proteasomów (VELCADETM).

    2001 Zaproponowano nowy system klasyfikacji szpiczaka i chorób pokrewnych (Tabela 1).
    Zaproponowano nowe czynniki rokownicze lub systemy oceny stopnia zaawansowania choroby:
    • SWOG (Sothwest Oncology Group) stosuje podział na 4 grupy oparte na β2-mikroglobulinie i albuminie w surowicy,
    • IFM (French Study Group) stosuje podział na 3 grupy oparte na β2-mikroglobulinie w surowicy i obecności/braku nieprawidłowości chromosomu 13 w badaniu metodą FISH.
TABELA 1. Definicje szpiczaka mnogiego i pokrewnych gammapatii monoklonalnych
NAZWA STANDARDOWAPROPONOWANA NOWA NAZWADEFINICJA
MGUS (Gammapatia monoklonalna o nieznanym znaczeniu) MGUS lub MG (gammapatia monoklonalna, bez zmian)
  • obecne białko monoklonalne
  • brak innego stanu chorobowego
SZPICZAK TLĄCY SIĘ lub ŁAGODNYSZPICZAK BEZOBJAWOWYMGUS, ale obecne dowody na wzrastające stężenie białka M i/lub wczesną bezobjawową chorobę kości
SZPICZAK MNOGICHOROBA OBJAWOWA
  • obecne białko monoklonalne i
  • jedna lub więcej cech dysfunkcji narządowych*
*Dysfunkcja narządowa klasyfikowana jako „CRAB”
C – podniesione stężenie wapnia (> 10 mg/dL)
R – dysfunkcja nerek (kreatynina > 2 mg/dL)
A – niedokrwistość (hemoglobina < 10 gm/dL)
B – choroba kości (oseoliza lub osteoporoza)


2002 Dowody na skuteczność nowych leków w badaniach klinicznych, w tym VELCADETM (Faza III, Millenium) i RevlimidTM (Faza III, Celgene).
Talidomid w połączeniu z deksametazonem jako terapia pierwszego rzutu w szpiczaku z odsetkiem odpowiedzi sięgającym około 70%.
Badacze z Wielkiej Brytanii (MRC) relacjonują podczas corocznego spotkania American Society of Hematology wyniki przeprowadzonych autoprzeszczepów. Odnotowano ogólną korzyść, zwłaszcza u pacjentów z wysokim stężeniem β2-mikroglobuliny w surowicy (> 7,5 mg/dl).

2003 Velcade (bortezomib, PS-341) nowoczesny inhibitor proteasomów został zaaprobowany przez amerykański Urząd ds. Rejestracji Leków (FDA) do leczenia chorych z nawrotem choroby, jako trzecia linia terapii.
Badacze z Wielkiej Brytanii (MRC) opublikowali kolejne dane z randomizowanego badania wykazujące wyższość autotransplantacji nad standardową chemioterapią.
Francuskie badania (grupa IFM) wykazały wyższość podwójnego (tandemowego) przeszczepu nad pojedynczym, jeśli chodzi o długość remisji.
Grupa z Little Rock (Barlogie/Shaugnessy) wykazała, iż osteoliza kości związana jest z produkcją specyficznego białka nazwanego DKK-1.

2004 Randomizowane badanie (ECOG) porównujące talidomid plus dexametazon versus dexametazon „solo” u chorych z de novo rozpoznaniem wykazała wyższość kombinacji talidomid + dexametazon (59% odpowiedzi) versus dexametazon (41% odpowiedzi).
Randomizowane wieloośrodkowe badania porównujące leczenie Velcade z dexametazonem pokazało wyższość Velcade nad dexametazonem.
Wstępne wyniki badań u chorych z de novo chorobą z wykorzystaniem Velcade pokazały doskonałe rezultaty: 85% odpowiedzi dla schematu Velcade/dexametazone i 94% odpowiedzi dla schematu Velcade/adriamicyna/dexametazone oraz możliwość pobrania komórek macierzystych do autologicznego przeszczepienia po tym leczeniu. Jednak wymagana jest dalsza obserwacją powyższych wyników terapii.
Nowy międzynarodowy system stopnia zaawansowania choroby został wprowadzony (International Staging System- ISS), po raz pierwszy doniesienie w 2003 roku podczas Warsztatów Naukowych w Salamance.

2005 Trzecia faza badań klinicznych z użyciem Revlimidu (lenalidomide) plus dexametazone wykazał znaczące korzyści nad samym dexametazonem u chorych z nawrotowym szpiczakiem mnogim. Najprawdopodobniej FDA zaaprobuje Revlimid w 2006 roku do leczenia chorych.
Wiele nowych, obiecujących substancji (jeszcze nie leków) w trakcie badań klinicznych fazy I i II (np. inhibitory HSP-90).
Dodanie talidomidu do standardowej chemioterapii melfalan/prednizone (MP) znacząco podnosi efekty działania przeciw-nowotworowego.

Opracował: dr n. med. Artur Jurczyszyn na podstawie „CONCISE REVIEW OF THE DISEASE AND TREATMENT OPTIONS” POD REDAKCJĄ PROF. BGM DURIE, 16.01.2006, www.myeloma.org
Katedra i Klinika Hematologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego, 31-501 Kraków, ul. Kopernika 17,
tel. (12) 424 74 26 lub 424 76 33 www.cm-uj.krakow.pl/hematologia/


Strony: [1 z 5]
Nawigacja: [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]
Publikacje
Wszystkie artykuły w tym dziale:

Do góry  

Specjalista chorób wewnętrznych, specjalista hematolog
CZYTELNIA: Hematologia | Interna | Proktologia | Publikacje | Prezentacje | HEMORON ©
PORADY I BADANIA: Lekarz | Zakres porad | Uprawnienia | KONTAKT
POZOSTAŁE INFORMACJE: Aktualności | Adresy, linki | Fotogaleria | Home

Copyright © dr hab. n. med. Artur Jurczyszyn, specjalista chorób wewnętrznych, specjalista hematolog
Prywatna Praktyka Internistyczna, Kraków, tel. kom.: +48 601 539 077



Projekt, wykonanie: piotrK 2005 & ZdroweMiasto.PL  
Opieka techniczna & administracja: PERITUS
zdrowemiasto.pl & zdrowapolska.pl

Centrale telefoniczne