Kraków. Wtorek, 22 sierpnia 2017 roku. Imieniny: Cezarego, Marii, Zygfryda
    Strona główna > Publikacje > Mechanizmy patogeniczne warunkujące nowe sposoby terapii w szpiczaku mnogim...
      Aktualności
      Hematologia
      Interna
      Proktologia
      Publikacje
      Prezentacje
      HEMORON
      Lekarz
      Zakres porad
      Uprawnienia
      Kontakt
      Adresy, linki
      Fotogaleria
"Pamiętaj o tym, że twoje swobodne i wolne od zajęć chwile obciążone są największymi zadaniami i odpowiedzialnością." - św. Augustyn
  dr hab. n. med. Artur Jurczyszyn

  Specjalista chorób wewnętrznych, hematolog
CZYTELNIA

Publikacje

MECHANIZMY PATOGENICZNE WARUNKUJĄCE NOWE SPOSOBY TERAPII W SZPICZAKU MNOGIM - ZNACZENIE CYTOKIN – część 1

„Pathogenetic mechanisms conditioning novel therapeutic ways for multiple myeloma – significance of cytokines” – part 1

Streszczenie:
Szpiczak mnogi (MM) jest złośliwą, do tej pory wciąż nieuleczalną chorobą nowotworową, której istotą jest powolny rozrost monoklonalnych plazmocytów lub plazmoblastów w szpiku kostnym. W Stanach Zjednoczonych na te chorobę zapada rocznie około 15 000 nowych pacjentów. Częstość występowania MM w USA wynosi około 3 na 100.000 mieszkańców, przeważają mężczyźni (60%), zaś 98% chorych ma > 40 lat. Wstępne badania in vitro na zwierzętach sugerują rolę interakcji komórek nowotworowych z podścieliskiem szpiku kostnego w regulacji ich wzrostu, migracji i oporności na leki antyproliferacyjne. Strategie terapeutyczne, ukierunkowane na mechanizmy, na drodze, których komórki MM wzrastają i proliferują w szpiku kostnym, w tym talidomid oraz jego silne pochodne immunomodulujące, jak również inhibitor proteasomów PS-341, są w stanie przezwyciężać oporność na leki w wielu prowadzonych badaniach klinicznych.

Słowa kluczowe: szpiczak mnogi, cytokiny, talidomid, PS-341

Abstract:
Multiple myeloma (MM) is a disseminated neoplasm of terminally differentiated plasma cells that is incurable with currently available therapies. MM affects about 15.000 new patients annually in the USA. Preliminary in vitro and animal studies suggest a role for MM-host interactions in regulating MM cell growth, drug resistance and migration in the bone marrow. Importantly, treatment strategies which target mechanisms whereby MM cells grow and proliferation in the bone marrow, including thalidomide and its potent immunomodulatory derivatives and proteasome inhibitor PS-341, can overcome classical drug resistance in clinical studies.

Key words: multiple myeloma, cytokines, thalidomide, PS-341

Aktualne sposoby leczenia szpiczaka mnogiego
Konwencjonalne sposoby terapii obejmujące środki alkilujące, antracykliny i kortykosteroidy są w stanie przedłużyć okres przeżycia chorego na szpiczaka mnogiego (MM) średnio do 3-4 lat. (1) Zastosowanie terapii wysokodozowanej z następowym autologicznym przeszczepieniem komórek macierzystych szpiku kostnego może wydłużyć średnią przeżycia do 4-5 lat. (2) Ulepszania procedury autoprzeszczepów obejmują zarówno powtarzalne zastosowanie terapii wysokodozowanych, (3) jak również immunologiczne strategie leczenia minimalnej choroby resztkowej po wykonaniu przeszczepienia. (4) Chociaż wyniki terapii uległy dużej poprawie w kilku ostatnich latach, jednak wyleczyć udaje się niewielu, jeśli w ogóle jakichś pacjentów. Terapia wysokodozowana i alloprzeszczep szpiku kostnego wiążą się wciąż z dużą śmiertelnością związaną z procedurą przeszczepową. (5) Obecnie trwają wysiłki obejmujące wykorzystanie tego sposobu podejścia na wcześniejszym etapie przebiegu choroby, (6) usunięcie limfocytów T z alloprzeszczepów w celu uniknięcia reakcji przeszczep przeciwko gospodarzowi (7) i wykorzystanie terapii nie mieloablacyjnej w celu zmniejszenia toksyczności (tzw. minialloprzeszczep) (8) Postępy w leczeniu podtrzymującym obejmują zarówno wykorzystanie bisfosfonianów, (9) znacząco zmniejszających powikłania kostne i poprawiających jakość życia, jak i stworzenie rekombinowanych czynników wzrostu wpływających pobudzająco na hematopoezę. Pomimo wielu postępów, MM pozostaje w dalszym ciągu chorobą nieuleczalną m.in. z powodu rozwoju oporności komórek nowotworowych na wszystkie konwencjonalne sposoby leczenia, co zwraca uwagę na naglącą potrzebę nowych strategii terapeutycznych.

Rola mikrośrodowiska szpiku kostnego w patogenezie choroby
MM jest B-komórkowym złośliwym nowotworem charakteryzującym się patologicznym, niekontrolowanym rozrostem monoklonalnych komórek plazmatycznych w szpiku kostnym, w powiązaniu z obecnością białka monoklonalnego w surowicy i/lub moczu, zmniejszonymi stężeniami prawidłowych immunoglobulin (Ig) oraz chorobą lityczną kości. Liczne dowody molekularne sugerują, że komórki MM są transformowanymi odpowiednikami plozmoblastów/plazmocytów centrów postgerminalnych w szpiku kostnym. (10) Mikrośrodowisko szpiku kostnego odgrywa istotną rolę w nasilaniu wzrostu, przeżywalności, migracji i oporności na leki komórek szpiczakowych11 oraz określaniu mechanizmów pośredniczących w patogenezie nowotworu (Ryc. 1). Komórki MM zagnieżdżają się i przylegają do białek macierzy poza-komórkowej oraz do komórek zrębowych podścieliska szpiku kostnego, co nie tylko umiejscawia je w nowym środowisku, ale niesie również ważne następstwa czynnościowe. (12) Wiązanie komórek MM z fibronektyna- białkiem macierzy poza-komórkowej wywołuje prawdopodobnie oporność na leki, co jest związane z przyleganiem komórek ze sobą (CAM-DR) (13) oraz zwiększeniem białka p27. Powyższe zjawiska zachodzą niezależnie od cytokin. Ponadto, liczne badania scharakteryzowały zarówno wiązanie się komórek MM z podścieliskiem szpiku kostnego, jak i tego następstwa, w tym wzrost i oporność na leki. (12) Przyleganie komórek MM do podścieliska szpiku nie tylko w sposób zbliżony pośredniczy w oporności na wywoływaną przez leki apoptozę, ale także wywołuje wydzielanie w sposób parakrynny interleukiny-6 (IL-6), najważniejszej cytokiny pośredniczącej we wzroście i przeżyciu komórek MM. (14)
Wykazano również, że umiejscowione w środowisku szpiku kostnego komórki nowotworowe wydzielają cytokiny [czynnik martwicy nowotworów-α (TNF-α), transformujący czynnik wzrostu-β (TGF-β), czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) insulinopodobny czynnik wzrostu-1 (IGF-1) i czynnik pochodzący z komórek zrębowych (SDF)-1α], które następnie zwiększają wytwarzanie IL-6 w komórkach zrębu szpiku kostnego. (15,16,17) (Ryc. 1). Kaskady sygnałowe pośredniczące w tych działaniach cytokin mogą stanowić cele nowatorskich strategii terapeutycznych.

Rola cytokin w szpiczaku mnogim

Interleukina - 6 (IL-6) i rozpuszczalna forma receptora dla Interleukiny - 6 (sIL-6R)
IL-6 i rozpuszczalna forma receptora dla interleukiny-6 (sIL-6R) pełnią kluczową rolę w proliferacji plazmocytów szpiczakowych (18-20). W warunkach prawidłowych IL-6 wyzwala różnicowanie limfocytów B i jest najważniejszym czynnikiem podtrzymującym zdolności ich przeżycia (21,22). IL-6 powoduje przekształcenie nieufosforylowanej postaci białka retinoblastoma (pRB) w aktywną postać ufosforylowaną, co prowadzi do uwolnienia czynnika transkrypcyjnego E2F1 i proliferacji komórek szpiczakowych. Rolę genu RB w szpiczaku mnogim podkreśla sięgająca 70% częstość zarówno mutacji genu jak i obecności jego produktu białka RB (23). W przeciwieństwie do oddziaływania na prawidłowe plazmocyty IL-6 wzbudza proliferację komórek szpiczakowych in vitro i in vivo, ale nie indukuje wydzielania immunoglobulin (24).
Zasadniczym mechanizmem działania IL-6 jest najprawdopodobniej hamowanie apoptozy komórki szpiczakowej. IL-6 obficie wydzielana przez komórki nowotworowe zaangażowana jest w patogenezę niektórych zmian patologicznych typowych dla MM. Wykazuje bezpośrednie działanie osteoklastyczne oraz uszkadzające nerki, sprzyjając powstaniu tzw. „nerki szpiczakowej” (25). IL-6 może być produkowana w sposób autokrynny przez nowotworowe plazmocyty lub parakrynny przez komórki podścieliska szpiku kostnego wzbudzone w wyniku adhezji komórek szpiczakowych (Ryc. 4) (26). Dla proliferacji plazmocytarnej podstawowe znaczenie ma parakrynna droga sekrecji IL-6. Mniej istotny patogenetycznie autokrynny sposób wydzielania IL-6 zachodzi po związaniu CD40L do powierzchniowego CD40 na plazmocytach, co powoduje przejście pRB do aktywnej ufosforylowanej postaci (27).
Receptor IL-6 składa się z dwóch podjednostek: łańcucha a (CD126) oraz łańcucha b - glikoproteiny gp 130 (CD130), stanowiącej właściwy przekaźnik sygnałów do wnętrza komórki (47). Interleukina-6, jak i inne cytokiny z rodziny IL-6, o podstawowym znaczeniu dla rozrostu nowotworowego, łączą się z antygenem CD126 i aktywują białko pełniące rolę przekaźnika sygnałów gp130. W komórce szpiczakowej istnieją dwie drogi wewnątrzkomórkowego przekazywania sygnałów: szlak JAK – STAT-3 i szlak Ras – MAPK. W tym pierwszym istotną rolę odgrywają nieodłącznie związane z receptorem IL-6 kinazy tyrozynowe Janusa JAK1, JAK2 i TYK2, które fosforylują komórkowe substraty – czynniki transkrypcyjne STAT. Szczególną rolę odgrywa STAT-3, który po fosforylacji przechodzi do jądra komórkowego i działa jako czynnik inicjujący transkrypcję genu kodującego IL-6 (28). Szlak ten może być odpowiedzialny za wywoływanie oporności komórki szpiczakowej na apoptozę. Uważa się, że bardziej istotna dla proliferacji nowotworowej jest druga ścieżka transmisji sygnałów związana z onkogenem Ras i kinazą białkową aktywowaną przez mitogeny (MAPK) (29). Różnice w udziale odpowiednich kaskad przekazywania sygnałów w komórce mogą przekładać się między innymi na różnice odpowiedzi niektórych komórek szpiczakowych na IL-6 (30).
Rozpuszczalna forma receptora dla IL-6 (sIL-6R), o masie cząsteczkowej 55 KD, została wyizolowana z surowicy krwi i moczu chorych na MM (31). Co ciekawe sIL-6R tworząc kompleks z IL-6 zachowuje zdolność do wiązania się z gp130 i aktywacji komórki docelowej (32). Odwrotnie zachowuje się większość pozostałych rozpuszczalnych receptorów cytokinowych, które po połączeniu ze swym rozpuszczalnym ligandem tracą swoją aktywność. sIL-6R poszerza więc spektrum komórek, które aktywować może IL-6, o komórki posiadające gp130, a nie posiadające IL-6R33. Wykazano, że stężenie sIL-6R w surowicy krwi jest podwyższone u chorych na szpiczaka mnogiego w porównaniu do zdrowych osób i koreluje z ciężkością choroby. Aktualnie ocena stężenia sIL-6R w surowicy krwi uznawana jest za jeden z czynników rokowniczych w MM34.

Czynnik martwicy nowotworów-α (TNF-α)
Chociaż TNF-α wydzielany przez komórki MM nie indukuje ich znaczącego wzrostu, przeżycia lub oporności na leki, to wiąże się bezpośrednio z regionem odpowiedzi na TNF-α promotora IL-6 i silniej stymuluje wydzielanie IL-6 w podścielisku szpiku kostnego niż VEGF lub TGF-β. (15) TNF-α wydzielany przez komórki MM indukuje również zależną od NF-κB zwiększoną ekspresję cząsteczek adhezyjnych w komórkach MM i podścielisku szpiku (CD49d i CD54). (15) W ten sposób wiązanie komórek nowotworowych, transkrypcja i wydzielanie IL-6 w podścielisku ulega zwiększeniu (Ryc 1). (15) Nowe leki, ukierunkowane na TNF-α, w tym talidomid i jego pochodne immunomodulujące, (35) mogą działać, co najmniej częściowo, poprzez hamowanie następstw pośredniczonych przez IL-6.

Czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF)
VEGF wytwarzany jest zarówno przez komórki MM, jak i podścielisku szpiku kostnego. Może odpowiadać za zwiększenie angiogenezy obserwowane u chorych z MM. Aktywacja CD40 indukuje zależne od p53 wydzielanie VEGF w ludzkich komórkach szpiczakowych. (36) Niektóre linie komórek MM i patologiczne plazmocyty pochodzące od pacjentów wykazują ekspresję receptora VEGF (VEGFR) Flt-1. Egzogenne VEGF wywołuje fosforylację Flt-1, (17) słabe pobudzenie ERK, proliferację komórek nowotworowych, co może być neutralizowane przez przeciwciała przeciwko VEGF, inhibitor kinazy tyrozynowej VEGFR PTK78737 lub przez PD98059. (17) Głównymi następstwami działania VEGF jest migracja komórek MM, w większym stopniu u pacjentów z białaczką plazmatycznokomórkową (PCL), niż w komórkach chorych z MM. Indukowana przez VEGF migracja komórek MM wiąże się z zależną od β1-integryny i PI3K aktywacją PKCα, ale nie z aktywacją ERK (Ryc. 2). Bezpośrednie działania VEGF na komórki nowotworowe, indukowanie cytokin (IL-6) i angiogenezę w środowisku szpiku kostnego sugerują potencjalną użyteczność sposobów leczenia skierowanych na VEGF (Ryc. 1), takich jak inhibitor kinazy tyrozynowej VEGFR PTK787. (37)

Czynnik wzrostu hepatocytów (HGF)
Czynnik wzrostu hepatocytów (HGF) ma właściwości mitogenne, chemotaktyczne i morfogenne; działa na komórki za pośrednictwem receptora powierzchniowego kodowanego przez prot-onkogen c-met. (38) HGF indukuje angiogenezę poprzez stymulację proliferacji, migracji i adhezji komórek śródbłonka. Ponadto wywiera istotny wpływ na morfogenezę nowych naczyń krwionośnych oraz pobudza podścielisko szpiku kostnego do syntezy czynników angiogennych. (38) Podwyższone stężenia HGF w surowicy u chorych na MM związane są z niekorzystną prognozą. Liczne badania dowodzą, iż HGF zaangażowany jest w proliferacji nowotworowej, uszkodzeniu kości, angiogenezie oraz adhezji komórek szpiczakowych do podścieliska w mikrośrodowisku szpiku kostnego. (39) Wydaje się, iż bardzo istotną rolę odgrywa mechanizm parakrynny i autokrynny stymulacji HGF i c-met. (40) Receptor c-met nie występuje na limfocytach B krwi obwodowej, natomiast jego obecność została potwierdzona w 100% komórek szpiczakowych na poziomie mRNA, a także na poziomie białka. (40) Najnowsze badania wskazują na istotną rolę osi HGF-c-met w stymulacji proliferacji oraz zahamowaniu apotozy komórek MM. W badaniach własnych (41) analizowano 76 pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych w Klinice Hematologii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie. Biorąc pod uwagę chorych z progresją oraz bez progresji MM wyróżniono, iż osoczowe stężenie HGF to optymalny marker prognostyczny różnicujący pacjentów. W grupie odpowiadającej na zastosowane leczenie (bez progresji choroby) wykazano osoczowe stężenia HGF o wartościach 1283 ± 1583 pg/ml, zaś w grupie z progresją choroby (wykazującej oporność na leczenie) uzyskano wartości 3555 ± 4498 pg/ml, różnica ta była istotna statystycznie (p<0,001). W badanich własnych ocena osoczowego stężenia HGF metodą krzywych ROC pozwoliła na zdiagnozowanie braku odpowiedzi na zastosowane leczenie z czułością 94,4 % i swoistością 73,9 % przy osoczowych wartościach stężeń powyżej 1048 pg/ml. W związku z powyższym wydaje się, iż stężenie HGF w osoczu krwi to dobry marker różnicujący chorych ze szpiczakiem mnogim, jeśli chodzi o zastosowane leczenie antyproliferacyjne i rokowanie na przyszłość. (41)

Insulinopodobny czynnik wzrostu-1 (IGF-1)
IGF-1 sprzyja proliferacji i oporności na leki w komórkach MM poprzez aktywację kaskad sygnałowych MAPK i PI3K/Akt. (42) IGF-1 stymuluje utrzymujące się pobudzenie NF-κB i PI3/Akt, indukuje fosforylację białka FKHR, reguluje w górę wewnątrzkomórkowe białka antyapoptotyczne, w tym białko FLIP, surwiwinę, cIAP-2, A1/Bfl-1, XIAP (43) i zwiększa aktywność telomerazy (Ryc. 2) (44) Inhibitory receptora IGF-1 (IGF-1R) wykazywały w badaniach przedklinicznych aktywność przeciw-MM, (45) dostarczając podstaw do wykorzystania w przyszłych protokołach klinicznych.

Czynnik wywodzący się z komórek zrębowych-1α (SDF-1α)
SDF-1α, pośredniczący w migracji prawidłowych hematopoetycznych komórek zrębowych. Obecny jest w osoczu oraz w nadsączach uzyskanych z komórek podścieliska szpiku kostnego uzyskanych od pacjentów z MM. (46) Receptor CXCR4 dla SDF-1α wykazuje ekspresję na niektórych komórkach MM, a SDF-1α aktywuje MAPK, PI3K/Akt i NFκB w komórkach MM, z następową proliferacją, migracją oraz ochroną przeciwko apoptozie indukowanej przez dexametazon (Ryc. 2). Na obszarze mikrośrodowiska szpiku kostnego, SDF-1α reguluje zwiększone wydzielanie IL-6 i VEGF w szpiku kostnym, tym samym dalej wspierając wzrost, przeżycie, oporność na leki i migrację komórek nowotworowych (Ryc. 1). Efekty działania SDF-1α są jednak niewielkie i nie stanowi on obiecującego celu nowatorskich sposobów leczenia MM.

Inne cytokiny
Rekombinowana IL-1β pobudza komórki MM do produkcji IL-6, w ten sposób sprzyjając proliferacji komórek nowotworowych. (19) TGF-β wydzielany przez komórki MM wywołuje wydzielanie IL-6 w podścielisku szpiku i przyczynia się do niedoborów immunologicznych charakterystycznych dla MM na drodze zmniejszonej ekspresji limfocytów B, T i komórek NK. IL-10 jest czynnikiem proliferacji, lecz nie czynnikiem różnicowania w przypadku ludzkich komórek MM. (47) Makrofagowe białko zapalne-1α jest silnym czynnikiem stymulacji osteoklastów w szpiku kostnym.48 Donoszono o autokrynnym pośredniczeniu wzrostu w liniach komórek MM przez IL-1549 i IL-21. (50) Również cytokiny inne niż IL-6, wykorzystujące sygnalizację przez gp130,w tym onkostatyna M, (51) IL-11 i czynnik hamujący białaczkę –1, (52) uznawano za zaangażowane w patogenezie szpiczaka mnogiego.

Nowe leki stosowane w terapii szpiczaka mnogiego
W trakcie oceny znajduje się wiele klas nowych leków, zarówno w badaniach przedklinicznych, jak i klinicznych. Leki te sklasyfikowano według miejsc, na które działają i zebrano w Tabeli 1.

Leczenie ukierunkowane zarówno na komórki szpiczaka mnogiego, jak i interakcje komórek nowotworowych z mikrośrodowiskiem szpiku kostnego

Talidomid i jego analogi
Talidomid (Thal) - (alfa-N{ftalimido}glutarimid) jest pochodną kwasu glutaminowego, klasyfikowaną farmakologicznie jako środek immunomodulujący. (53) Hamuje wytwarzanie TNF-α, (54) a także blokuje angiogenezę poprzez inhibicję zasadowego czynnika wzrostu fibroblastów (bFGF) i/lub VEGF. (55) Talidomid został wycofany z praktyki klinicznej w latach 60-tych XX-tego wieku, z powodu doniesień o teratogenności i licznych przypadków fokomelii wśród dzieci matek zażywających ten lek podczas ciąży. Jednak niedawno talidomid i jego pochodne (ImiDs) zastosowano w leczeniu chorób zapalnych i nowotworów złośliwych.
Leki te wykazują liczne aktywności przeciw komórkom MM. Po pierwsze, działają bezpośrednio na komórki nowotworowe indukując zatrzymanie fazy G1 wzrostu lub apaptozę, nawet w opornych na leki liniach komórek MM i komórkach pochodzących od pacjentów. (56) Talidomid hamuje wywoływaną przez TNF-α i IL-1β w komórkach Jurkat aktywność wiązania heterodimeru p50/p65 NF-κB z DNA, (57) a IMiDs hamują czynność NF-κB w komórkach MM. (56) Aktywacja NF-κB reguluje przeżycie komórek, procesy antyapoptotyczne i wytwarzanie cytokin w szpiczaku mnogim, (15) a zahamowanie aktywacji NF-κB przez Thal/IMiDs nasilać może wrażliwość na inne środki chemioterapeutyczne. Apoptoza komórek MM indukowana przez Thal/IMiDs pośredniczona jest przez kaspazę-8, co sugeruje potencjalne korzyści połączenia ich z lekami ukierunkowanymi na apoptozę pośredniczoną przez kaspazę-8 (tj. Dex) w celu wywołania podwójnego sygnału apoptotycznego. (56,58) Po drugie, Thal/IMiDs hamują przyleganie komórek MM do podścieliska szpiku kostnego, pokonując w ten sposób CAM-DR. (13) Po trzecie, Thal/IMiDs hamują w komórkach MM i/lub podścielisku szpiku kostnego aktywność biologiczną, wydzielanie cytokin zwiększających wzrost, przeżycie, oporność na leki i migrację komórek MM. Po czwarte, środki te wykazują aktywność antyangiogenną, pośrednio na drodze hamowania bFGF i/lub VEGF. (55) Po piąte, Thal/IMiDs mogą wywierać działanie przeciwko MM poprzez efekty immunomodulujące, takie jak indukcja odpowiedzi limfocytów pomocniczych Th1 z wydzielaniem interferonu-γ (IFN-γ) i IL-2. (59) Wykazano, że w szpiczaku mnogim Thal/IMiDs indukować mogą, zarówno in vitro, jak i in vivo przeciwnowotworową odporność komórkową limfocytów NK (Ryc. 3). (60)
Od kilku lat, pod przewodnictwem prof. A. Dmoszyńskiej, są prowadzone w Polsce badania kliniczne związane z wykorzystaniem talidomidu u chorych z MM. Wyniki badań zaprezentowane w czasie IX Międzynarodowych Warsztatów Naukowych dotyczących MM w Salamance (61), u ponad 175 chorych z nawrotową lub pierwotnie oporną postacią MM, wykazały iż odsetek odpowiedzi na leczenie wynosił 56%. W grupie pacjentów odpowiadających na talidomid zaznaczyła się tendencja do szybkiej normalizacji stężenia białka całkowitego, często już po 4 tygodniach od rozpoczęcia terapii oraz powolnego obniżania stężenia białka M, połączonej z poprawą parametrów aktywności choroby typowych dla MM, takich, jak plazmocytoza szpiku kostnego, beta2-mikroglobulina i aktywność dehydrogenazy mleczanowej. W badaniach polskich potwierdzono, iż talidomid hamuje sekrecję cytokin prozaplanych i proangiogennych, takich jak: IL-6, TNFa, VEGF, b-FGF, HGF u chorych na MM63 Wykazano również, iż lek ten ma wpływ immunomodulujący na sekrecję cytokin wydzielanych przez limfocyty T (IL-1b, IL-6, IL-2, IFN g, zwiększa wytwarzanie IL-4, IL-5, IL-8 oraz hamuje wytwarzanie IL-12 i TNFa64.
W badaniu klinicznym II fazy dotyczącym leczenia talidomidem u chorych z nawrotowym i opornym na leczenie MM wykazano odpowiedź pozytywną u 32 % pacjentów, co wiązało się z trwale zmniejszonym odsetkiem komórek plazmatycznych w szpiku kostnym i zwiększonymi stężeniami hemoglobiny. (62) W innych badaniach klinicznych dotyczących leczenia talidomidem u pacjentów z MM opornym na konwencjonalne sposoby leczenia uzyskano odpowiedzi u około 25 % pacjentów. (65) W dwóch innych badaniach wykorzystujących połączenie Dex i Thal uzyskano odpowiedzi u około dwóch trzecich pacjentów ze świeżo rozpoznanym MM, bez toksycznego narażania następnie pozyskiwanych autologicznych komórek macierzystych z krwi obwodowej. (66) Zatem połączenie talidomidu z dexametazonem reprezentuje nowatorski skuteczny schemat leczenia.
Zakończono badanie fazy I nad leczeniem Revimidem (IMiD3, CC-5013) u pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie MM. (67) W tym badaniu u pacjentów z postępującym MM i narastającą paraproteinemią pomimo leczenia konwencjonalnego, u dwóch trzecich osób uzyskano godną uwagi aktywność kliniczną przeciw-MM, udowodnioną poprzez 25 % zmniejszenie białka monoklonalnego w surowicy, a ustabilizowanie się lub zmniejszenie paraprotein MM widoczne było u 79 % pacjentów. Co istotne, nie obserwowano senności, neuropatii i zaparć związanych z leczeniem talidomidem. Wciąż trwające badanie fazy II nad Revimidem ujawniło stabilizację choroby lub pozytywną odpowiedź (w tym kilka całkowitych remisji) u 39 z 46 pacjentów z chorobą nawrotową lub oporną na leczenie. W oparciu o tą obiecującą aktywność anty-nowotworową i bardzo korzystny profil skutków ubocznych, niedługo rozpoczną się badania fazy II w celu określenia użyteczności klinicznej Revimidu u pacjentów ze świeżo rozpoznanym MM, w momencie pierwszego nawrotu i jako leczenia podtrzymującego po wykonaniu autoprzeszczepu.

Inhibitor proteasomów PS-341
Wewnątrzkomórkowy, biochemiczny szlak ubikwityny/proteasomów jest systemem proteolitycznym zarówno w cytozolu, jak i w jądrze, regulującym cykliny oraz kinazowe inhibitory białkowe zależne od cyklin, tym samym regulując postęp cyklu komórkowego. (68) PS-341 (VelcadeTM) reprezentuje klasę inhibitorów proteasomów – boronianów peptydowych, hamujących aktywność proteasomów 26S. (69) Początkowym uzasadnieniem dla zastosowania inhibitorów proteasomów w MM było ich hamujące działanie na aktywację NF-κB. Reguluje on zarówno transkrypcję IL-6 w komórkach podścieliska szpiku kostnego, ekspresję cząsteczek adhezyjnych (CD54 i CD106) na komórkach MM i zrębu, jak i ekspresję białek cyklu komórkowego (cyklina D1) i antyapoptotycznych (IAPs, Bcl-xL) w komórkach nowotworowych. Aktywacja NF-κB nadaje komórkom MM oporność na leki, reguluje ekspresję cząsteczek adhezyjnych na patologicznych plazmocytach i komórkach podścieliska szpiku kostnego. Ponadto reguluje zarówno konstytutywną, jak i zależną od przylegania komórek MM transkrypcję oraz wydzielanie cytokin. (14,15) PS-341 blokuje degradację IκBα (białka inhibitorowego związanego z cytozolowym NF-κB), hamując w ten sposób IκBα oraz związane z tym translokacje jądrowe i wiązanie NF-κB ze swoim zgodnym motywem wiązania w DNA. W związku z tym PS-341 jest nowym środkiem terapeutycznym dla pokonania oporności na leki w komórkach MM, hamuje wiązanie patologicznych plazmocytów w szpiku kostnym i wydzielanie cytokin. Badania in vitro potwierdziły, że PS-341 indukuje apoptozę poprzez aktywacje kaspazy -8, -9 i –3 w opornych na leki liniach komórkowych MM oraz u pacjentów ze szpiczakiem mnogim. (70) PS-341 reguluje ekspresję cząsteczek adhezyjnych na komórkach MM oraz podścielisku szpiku kostnego i łączące się z tym wiązanie. (15) Blokuje konstytutywne i indukowane przez przyleganie komórek MM, zależne od NF-κB wydzielanie cytokin w podścielisku szpiku oraz hamuje angiogenezę. (71)
Chociaż PS-341 hamuje aktywację NF-κB, to molekularne mechanizmy jego aktywności przeciw-MM nie są w pełni określone. Profil mikromacierzy genowych wykazuje, że PS-341 reguluje transkrypcję genów wzrostu i przeżycia łącznie z indukcją trankryptów genów apoptotycznych, ubikwityny/proteasomów i odpowiedzi na stres w komórkach MM. Badania te określają czułość dotyczącą celów molekularnych i oporność na PS-341, dostarczają uzasadnienia dla strategii łączenia z lekami konwencjonalnymi lub nowymi oraz uwzględniają rozwój celowanych leków następnej generacji, silnych, wybiórczych i mniej toksycznych. Przeprowadzone badania wykazały, że PS-341 hamuje naprawę DNA poprzez cięcie podjednostki katalitycznej zależnej od DNA kinazy białkowej. (70) Leczenie linii komórkowych MM opornych na środki uszkadzające DNA (melfalan, antracyklina) tymi lekami, na które są one oporne, z następowym (po 12-24 godz) podawaniem subletalnych dawek PS-341, może hamować naprawę uszkodzeń DNA i przywrócić wrażliwość na leki. (72) PS-341 indukuje także zależne od kaspaz cięcie gp130 (CD130), β-podjednostki IL-6R,73 tym samym blokując pośredniczone przez IL-6 dalsze przekaźnictwo na szlakach sygnałowych Raf/MEK/a42/44 MAPK, JAK2/STAT3 PI3K/Akt pośredniczących odpowiednio wzroście, przeżyciu i oporności na leki. Biorąc pod uwagę znaczenie sygnalizacji przez gp130 dla IL-6 i cytokin pokrewnych, ta wywoływana przez PS-341 degradacja gp130 odpowiadać może, przynajmniej po części, za jego nadzwyczajną aktywność anty-nowotworową. W wieloośrodkowym badaniu II fazy nad zastosowaniem PS-341 u pacjentów z nawrotowym, opornym na leczenie MM osiągnięto około 35 % odpowiedzi, w tym wiele trwałych odpowiedzi całkowitych (mediana 12 miesięcy). Pozytywne odpowiedzi wiązały się z korzyściami klinicznymi, w tym poprawą jakości życia, zwiększonym stężeniem hemoglobiny i zmniejszeniem ilości transfuzji preparatów krwiopochodnych, poprawą czynności nerek oraz zwiększeniem stężeń prawidłowych immunoglobulin. (74) W większości przypadków można było łatwo poradzić sobie z działaniem ubocznym leku tj. zmęczeniem i dolegliwościami żołądkowo-jelitowymi. Trombocytopenia i neuropatia występowały głównie u pacjentów, u których te stany chorobowe już istniały uprzednio. Aktualnie PS-341 oceniane jest w badaniach fazy II u pacjentów z MM we wcześniejszych stadiach (świeżo rozpoznanym, przy pierwszym nawrocie) i jest porównywany z dexametazonem w międzynarodowym, wieloośrodkowym badaniu fazy III u pacjentów z nawrotem MM.

Trójtlenek arsenu
Trójtlenek arsenu (As203) również wywołuje apoptozę na drodze aktywacji kaspazy-9 w liniach komórek MM opornych na leczenie i patologicznych plazmocytach pochodzących od pacjentów. Hamuje również aktywację JAK/STAT3 i zwiększa Mcl-1 wywoływaną przez IL-6 oraz hamuje aktywację NFκB w podścielisku szpiku kostnego. W ten sposób obniża ekspresję CD54 i wiązanie komórka nowotworowa- komórka zrębu, jak i hamuje transkrypcję oraz parakrynne wydzielanie IL-6 i VEGF.75 Lek ten zwiększa niszczenie komórek MM pośredniczone przez limfocyty LAK poprzez selektywne zwiększnie ekspresji CD38 i CD54 na komórkach MM, jak również CD31 i CD11a na komórkach LAK. (76) W badaniach klinicznych fazy I/II nad stosowaniem As203 u pacjentów z MM opornym na leki i nawrotowym wykazano nieznaczne zmniejszenia lub stabilizację paraproteiny MM. Skutki uboczne zastosowania As203 obejmują leukopenię, niedokrwistość, bóle brzucha, biegunkę, gorączkę oraz zmęczenie. (77) Ponadto, indukowaną As203 cytotoksyczność względem komórek szpiczakowych może nasilać kwas askorbinowy. (78) Również dexametazon nasila in vitro apoptozę indukowaną przez As203, (75) dostarczając uzasadnienia dla badania klinicznego z zastosowaniem tego połączenia.

2-metoksyestradiol
2-metoksyestradiol (2ME2) jest naturalnym metabolitem estradiolu o silnej aktywności przeciwnowotworowej i przeciwangiogennej w białaczce w badaniach in vitro i in vivo. (79) Wiąże się słabo z receptorem estrogenowym i pośredniczy swoje działania przeciwnowotworowe niezależnie od ekspresji receptora estrogenowego i jego aktywności. Środek ten hamuje wzrost i indukuje apoptozę w liniach komórek MM opornych na leki. Nasila apoptozę indukowaną przez deksametazon, przezwycięża ochronne działanie IL-6, IGF-1, jak i zmniejsza wywołane wiązaniem komórek nowotworowych wydzielanie VEGF oraz IL-6 przez podścielisko szpiku kostnego.80 2ME2 indukuje apoptozę komórek MM poprzez uruchomienie mitochondrialnego cytochromu c i Smac, z następową aktywacją kaspazy-8, -9 i –3. Mechanizmy molekularne przeciwszpiczakowej aktywności 2ME2 określono z zastosowaniem profilu mikromacierzy genetycznych.33 Obecnie trwają badania kliniczne fazy II w MM nad wykorzystaniem 2ME2.

Inhibitor acylotransferazy-β kwasu lizofosfatydowego
Kwas lizofosfatydowy (LPA) i kwas fosfatydowy (PA) są fosfolipidami zaangażowanymi w przekaźnictwo sygnałowe i biosyntezę lipidów. Swoiste dla izoformy czynnościowe inhibitory enzymu acylotransferazy LPA, konwertującej LPA do PA, wykazują silną cytotoksyczność względem linii komórkowych MM i komórek szpiku pacjentów. Inhibitory LPAAT-β wywołują apoptozę w komórkach MM poprzez uszkodzenie polimerazy poli-ADP-rybozy (PARP), nawet przy obecności IL-6, IGF-1 i komórek podścieliska (Ryc. 3) (81) dostarczając podstawy dla badań klinicznych.

Nowe leki ukierunkowane na szlaki związane z pośredniczeniem wzrostu i przeżycia komórek szpiczaka mnogiego

PTK787/ZK222584
Kilku badaczy opisało istotną rolę VEGF w MM. (17,82) VEGF wydzielany jest przez komórki szpiczakowe i komórki podścieliska szpiku kostnego oraz zwiększa wydzielanie IL-6 przez zrąb szpiku kostnego. (16,21,82) VEGF wywołuje fosforylację Flt-1 i dalszą aktywację p42/44 MAPK oraz proliferację, hamowane przez przeciwciała przeciw-VEGF lub inhibitor MEK PD98059.17 VEGF indukuje migrację komórek MM, blokowaną przez inhibitor PKC chlorowodorek bisindolylomaleimidu I (Ryc. 2). VEGF wywołuje także aktywację PI3K/Akt. Wspólnie z pośredniczonym prze β1-integrynę wiązaniem fibronektyny, PI3K wywołuje rekrutację i aktywację PKCα, tym samym nasilając migrację komórek MM. (33) Inhibitor kinazy tyrozynowej VEGFR PTK787/ZK222584 blokuje indukowaną przez VEGF fosforylację tyrozyn w Flt-1, aktywację MEK/MAPK i proliferację. Blokuje on także migrację zależną od aktywacji PKC (Ryc. 3), (37) co stwarza podstawę dla badania klinicznego nad PTK787/ZK222584 u chorych z nawrotowym MM.

Inhibitory transferazy farnezylowej
Cytozolowy enzym transferaza farnezylowa przenosi grupy farnezylowe z dwufosforanu farnezylu na motyw CAAX białka Ras, ułatwiając tym samym jego przyczepienie do błony wewnętrznej komórki plazmatycznej i wiążące się z tym przekaźnictwo sygnałowe.83 Hamowanie farnezylacji jest strategią blokowania aktywności Ras, a kilka inhibitorów transferazy farnezylowej (FTIs) hamuje wzrost komórek nowotworowych zarówno w badaniu in vitro, jak i in vivo.84 Indukowana przez cytokiny (IL-6, VEGF i IGF-1) proliferacja komórek MM pośredniczona jest przez sygnalizację Ras/Raf/MAPK (Ryc. 2 i 3), (17,43) co dostarcza przedklinicznego uzasadnienia dla trwających badań klinicznych fazy I/II nad zastosowaniem w MM dwóch FTIs, SCH-6633685 i R115777. (86)

Inhibitory deacetylazy histonów
Acetylacja histonów moduluje ekspresję genów, różnicowanie i przeżycie komórek. Jest ona regulowana przez acetylotransferazy histonów i deacetylazy histonów (HDACs). Nowe oparte na kwasie hydroksamowym hybrydowe związki chemiczne, takie jak SAHA, są inhibitorami deacetylazy histonów. Indukują gromadzenie się acetylowanych nukleosomalnych rdzeni histonowych z wiążącą się z tym indukcją różnicowania i/lub apoptozy w komórkach transformowanych i nowotworowych. SAHA indukuje zatrzymanie wzrostu i apoptozę w komórkach pacjentów z MM oraz szpiczakowych liniach komórkowych, nawet tych opornych na Dex i leczenie konwencjonalne.87 Inhibitor HDAC LAQ824, kwas cinnamylowo-hydroksamowy, indukuje zależną od kaspaz apoptozę komórek MM oraz hamuje zarówno aktywność proteasomów 20S, jak i konstytutywną aktywację NF-κB w MM (Ryc. 3). (88)

Inhibitory białka szoku termicznego-90
Białko szoku termicznego-90 ułatwia wewnątrzkomórkowe przemieszczanie, dojrzewanie konformacyjne i fałdowanie trójwymiarowe wymagane dla czynności białka. Antybiotyk ansamycynowy geldanamycyna (GA) i jej analogi wiążą się z krytycznym miejscem wiązania adenozynotrójfosforanu w Hsp90, w ten sposób znosząc jego aktywność w środowisku szpiku kostnego, zmniejszając ekspresję IGF-1R i IL-6R na komórkach MM, powodując deplecję kinaz wzrostowych [np. Akt, kinazy IκB (IKK) i Raf] oraz białek przeciwapoptotycznych (FLIP, XIAP, cIAP i telomerazy), jak i hamując indukowaną przez cytokiny aktywację NF-κB i telomerazy (hTERT). (89) GA oraz inne inhibitory Hsp90 indukują apoptozę szpiczakowych linii komórkowych i komórek pacjentów z MM, opornych na Dex, antracykliny, Thal lub ImiDs i PS-341. Profil mikromacierzy genowych wykazuje, że PS-341 indukuje Hsp90 w komórkach MM. Przeciwnie, blokowanie tej odpowiedzi przez GA nasila wywołaną przez PS-341 apoptozę komórki. GA wykazuje aktywność przeciw-MM w modelu ludzkiego szpiczaka u myszy ze SCID, i będzie ona w przyszłości oceniana w protokołach klinicznych zarówno sama, jak i łącznie z PS-341.

GenasenseTM (G3139, oligonukleotyd antysensowny Bcl-2)
Członkowie rodziny białek Bcl-2 (tj. Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-xs i Bax) regulują apoptozę i oporność na leki w MM. Nadmierna ekspresja Bcl-2 korelowała również z opornością na IFN. (90) Apoptoza indukowana przez dexametazon w szpiczakowych liniach komórkowych ARP-1 i RPMI 8226 komórek MM koreluje z poziomem ekspresji Bcl-2. Ściśle rzecz biorąc oporność na dexametazon, ale nie na melfalan, wiąże się z nadmierną ekspresją Bcl-2.91 GenasenseTM jest oligonukleotydem antysensownym Bcl-2, zmniejszającym stężenia mRNA i białka Bcl-2 w szpiczakowych liniach komórkowych MM i komórkach MM pacjentów. (92) W badaniach fazy III porównuje się zastosowanie w szpiczaku mnogim Dex vs Dex z GenasenseTM.

Nowe leki ukierunkowane na interakcje komórek nowotworowych z mikrośrodowiskiem szpiku kostnego

Inhibitor kinazy IκB PS-1145
Nowy swoisty inhibitor IKK PS-1145 tylko częściowo hamuje proliferację komórek MM, co sugeruje, że blokada NF-κB nie może odpowiadać za całą aktywność przeciwnowotworową inhibitora proteasomów PS-341. PS-1145 blokuje aktywację NF-κB w komórkach MM i podścieliska szpiku kostnego. Blokuje także dalsze następstwa, w tym ekspresję cząsteczek adhezyjnych i wiązanie komórka MM-podścielisko, proliferację przylegających komórek MM, jak również transkrypcję i wydzielanie IL-6 (Ryc. 2). Badania te zwracają uwagę na znaczenie działania nowych środków terapeutycznych na patologiczne plazmocyty w ich mikrośrodowisku szpiku kostnego.

Inhibitor p39 MAPK
Białko p38 MAPK aktywowane jest przez cytokiny i czynniki wzrostu. Aktywacja p38 MAPK wiąże się z ekspresją genu i/lub wydzielaniem IL-6 w komórkach Sertoli’ego, (93) komórkach mięśnia sercowego (94) i osoteoblastach. (95) Swoisty inhibitor p38 MAPK VX-745 hamuje wydzielanie IL-6 i VEGF w podścielisku szpiku kostnego, jak również indukowane przez TNF-α wydzielanie IL-6. VX-745 hamuje także zarówno proliferację komórek MM, jak i wydzielanie IL-6 w mikrośrodowisku szpiku kostnego spowodowane przyleganiem patologicznych plazmocytów do zrębu (Ryc. 3). (22) Badania te rozpoznają w p38 MAPK nowy cel terapeutyczny, który być może jest warty wykorzystania, aby przezwyciężyć oporność na dotychczasowe leczenie i poprawić wyniki terapeutyczne u pacjentów z MM.

Nowe leki ukierunkowane na receptory powierzchni komórki

Indukujący apaoptozę ligand pokrewny czynnikowi martwicy nowotworów/ligand Apo2
TRAIL/Apo2L (członek nadrodziny TNF – ligandów indukujących śmierć, obejmującej TNF-α i ligand Fas), indukuje pośredniczoną przez kaspazę-8 apoptozę ludzkich linii komórkowych MM i komórek pochodzących ze szpiku kostnego pacjentów, w tym tych, które są oporne na konwencjonalne sposoby leczenia. (96) TRAIL/Apo2L hamuje także wzrost ludzkich komórek MM u myszy ze SCID. (96) Dlatego też, leki indukujące sygnalizację apoptotyczną TRAIL mogą przezwyciężyć kliniczną oporność na leki w MM.

Inhibitory receptora insulinopodobnego czynnika wzsrostu-1
Inhibitor kinazy tyrozynowej IGF-1R ADW pośredniczy w aktywności przeciwnowotworowej zarówno w badaniach in vitro, jak i w modelu ludzkiego MM u myszy z cukrzycą i ze SCID, a bez otyłości. (45) Ponieważ IGF-1 jest ważnym czynnikiem przeżycia w MM (Ryc. 2), (28,43,97) to blokowanie kaskad sygnałowych pośredniczonych przez IGF-1 stanowi obiecującą opcję terapeutyczną.

Statyny
Statyny (lowastatyna i fluwastatyna) są nieodwracalnymi inhibitormi redukatazy β-hydroksy-β-metyloglutarylo-koenzymu A, co blokuje wytwarzanie mawelonianu, krytycznego składnika w syntezie cholesterolu i izoprenoidów. Prenylacja białek docelowych, w tym białka Ras wiążącego guanozyno-trójfosforan, jest niezbędna dla ich umiejscowienia błonowego i sygnalizacji wewnątrzkomórkowej. Lowastatyna skutecznie indukuje apoptozę w liniach komórkowych MM i jest skuteczna w połączeniu z innymi lekami. (98) Na przykład, lowastatyna indukuje apoptozę w komórkach MM pacjentów, nawet tych opornych zarówno na konwencjonalne, jak i nowe (IMiDs, PS-341) środki terapeutyczne. (99)

Przeciwciało przeciw-CD20 (rituksymab)
Terapia skierowana przeciwko CD20 obejmuje jedynie mniejszość komórek nowotworowych MM pacjentów, ponieważ ekspresja CD20 w MM nie jest zbyt częsta (20 % CD20+). Leczenie przeciwciałem monoklonalnym anty-CD20, rituksymabem, dało odpowiedź u około 32 % uprzednio leczonych pacjentów z MM, gdzie wszyscy mieli CD20+ komórki nowotworowe. (100)

Immunoterapia oparta na komórkach dendrytycznych
Komórki dendrytyczne (DCs) odgrywają centralną rolę w prezentacji antygenu (Ag) naiwnym limfocytom T oraz w indukcji pierwotnych odpowiedzi immunologicznych. Chociaż w badaniach przedklinicznych wykazano, że DCs obładowane Ag ex vivo indukują silne odpowiedzi przeciwnowotworowe in vitro oraz in vivo w przypadku innych nowotworów złośliwych, to w MM immunoterapia oparta na komórkach dendrytycznych nie stanowi na razie uznanej opcji. Chociaż w kilku badaniach wykazano, że DCs pochodzące od pacjentów z MM mogą wykazywać prawidłową czynność in vitro, (101) to inne doniesienia wykazują zmniejszoną reaktywność DC na aktywację CD40. (102) Dhodapkar i wsp. (103) donieśli, że limfocyty T indukowane przez wstrzyknięte DCs atakują świeże autologiczne komórki nowotworowe, a nie prawidłowe komórki szpiku kostnego. Z podobną wydajnością indukowano limfocyty efektorowe CD8+ pochodzące z krwi obwodowej pacjenta, jak i szpik kostny.
Chociaż próbowano wielu opartych na DC strategii szczepienia (Ryc. 5), to nie jest na razie jasne, jaki antygen jest optymalny i skuteczny dla obładowania DC. Peptydy wiążące się bezpośrednio z cząsteczkami ludzkich Ag leukocytów (HLA) na DCs są najlepszymi kandydatami wśród antygenów, ale takie sposoby podejścia wykazują pewne ograniczenia. Wynikają one z powodu zarówno restrykcji HLA pacjentów, jak i wybiórczości ekspresji Ag na komórkach MM. Swoista idiotypowo determinanta regionu zmiennego Ig stanowi idealny Ag docelowy dla przezwyciężenia tych ograniczeń, ponieważ wykazuje unikatową ekspresję na komórkach nowotworowego klonu limfocytów B. Po pomyślnym klinicznie początkowym doniesieniu w chłoniaku grudkowym, (104) przeprowadzono badania nad szczepieniem DCs obładowanych białkami idiotypowymi u chorych z MM. (105) Chociaż w tych badaniach swoiste idiotypowo limfocyty T cytotoksyczne (CTLs) podlegały indukcji, to do chwili obecnej nie wykazano by wiązało się to z trwałymi odpowiedziami klinicznymi. Sposoby podejścia oparte na stosowaniu pojedynczego Ag wykazują ograniczenia z powodu odpowiedzi krzyżowej z prawidłowymi komórkami lub w związku z ewolucją i „ucieczką” Ag-ujemnych klonów komórek nowotworowych. (106)
Inna oparta na DCs strategia szczepienia obejmuje uzyskanie fuzji komórek MM i DCs z zastosowaniem glikolu polietylenowegoi. Takie komórki fuzyjne (MM/DC) utworzone z dojrzałych DCs i komórek MM są w badaniach in vitro silnymi induktorami odporności swoistej dla nowotworu.107 Wytworzone DCs, jako komórki prezentujące antygen i porównano dojrzałe DCs z wstrzykniętymi ciałkami apoptotycznymi MM lub z wstrzykniętymi lizatami komórek MM. DCs z wtrzykniętymi ciałkami apoptotycznymi MM są znacząco bardziej skutecznymi induktorami CTLs skierowanych przeciwko autologicznym komórkom MM, niż DCs z wstrzykniętymi lizatami komórek MM, co dostarcza podstaw dla innych badań nad szczepieniami. (108)

Wnioski i przyszłe kierunki
Terapie konwencjonalne i wysokodozowane są w stanie nieznacznie poprawić wyniki leczenia u chorych z MM. Tymi sposobami terapeutycznymi niewielu, o ile ktokolwiek z pacjentów ulega wyleczeniu. Aktualnie dość dynamicznie rozwija się jednak nowy paradygmat w MM. Oparty jest on na zastosowaniu leków ukierunkowanych nie tylko na komórki MM, ale także na interakcje komórka nowotworowa - podścielisko szpiku kostnego. Te nowe leki, stosowane same lub w połączeniach z konwencjonalnymi sposobami terapii, są obiecujące w aspekcie poprawienia ostatecznych wyników leczenia pacjentów. Co ważne, macierze genowe i analiza proteomu próbek szpiku kostnego, uzyskanych od pacjentów leczonych według protokołów klinicznych wykorzystujących te nowe leki pozwolą określić mechanizmy molekularne wrażliwości i oporności na leki komórek nowotworowych, dostarczając tym samym podstaw dla rozwoju nowej generacji silniejszych i bardziej wybiórczych, a równocześnie mniej toksycznych ukierunkowanych sposobów leczenia szpiczaka mnogiego.

Ryc. 1

Rycina 1. Interakcje komórek szpiczaka mnogiego w środowisku szpiku kostnego.
Figure 1. Interaction of multiple myeloma cells and their bone marrow milieu.

Ryc. 2

Rycina 2. Kaskady sygnałowe związane ze wzrostem, przeżyciem i migracją komórek szpiczaka mnogiego.
Figure 2. Signaling cascades mediating growth, survival and migration in multiple myeloma.

Ryc. 3

Rycina 3. Nowe sposoby leczenia ukierunkowane na komórki szpiczaka mnogiego i mikrośrodowisko szpiku kostnego.
Figure 3. Novel biologically based therapies targeting multiple myeloma cells and the bone marrow microenvironment.

Ryc. 4

Rycina 4. Schemat autokrynnego i parakrynnego wytwarzania IL-6 przez patologiczne plazmocyty oraz komórki podścieliska szpiku kostnego u chorego na szpiczaka mnogiego
Figure 4. Draft of autocrine and paracrine IL-6 production by pathologic plasma cells and stroma cells in multiple myeloma patent.

Ryc. 5

Rycina 5. Strategie oparte na komórkach dendrytycznych mające na celu wytworzenie limfocytów T cytotoksycznych przeciw komórkom szpiczakowym.
Figure 5. Dendritic cells – based strategies to generate cytotoxic T lymphocytes against multiple myeloma.

Tabela 1. Nowe leki w terapii szpiczaka mnogiego.
Table 1. New drugs in the therapy of multiple myeloma.
Ukierunkowane zarówno na komórki MM, jak i interakcje patologicznych plazmocytów z mikrośrodowiskiem szpiku kostnego
  • 1 talidomid i jego analogi (IMiDs, S-3APG)*
  • 2 inhibitory proteasomów (PS-341)*
  • 3 trójtlenek arsenu* (Trisenox)
  • 4 2-metoksyestradiol (2-ME2)*
  • 5 inhibitor acylotransferazy-β kwasu lizofosfatydowego
  • Ukierunkowane na obwody pośredniczące wzrost i przeżycie komórek MM
  • 1 inhibitor kinazy tyrozynowej receptora VEGF (PTK787/ZK222584)
  • 2 inhibitory transferazy farnezylowej*
  • 3 inhibitory deacetylazy histonów
  • 4 inhibitory białka szoku termicznego-90 (geldanamycyna)
  • 5 inhibitor telomerazy (Telomestatin)
  • 6 nietaksanowy lek stabilizujący mikrotubule (Epothilone B)
  • 7 oligonukleotyd antysensowny Bcl-2 (GenasenseTM)*
  • Ukierunkowane na mikrośrodowisko szpiku kostnego
  • 1 inhibitor kinazy IκB (IKK) (PS-1145)
  • 2 inhibitor p38 MAPK (VX-745)
  • 3 Neovastat (AE-941)*
  • Ukierunkowane na receptory powierzchni komórek
  • 1 indukujący apoptozę ligand pokrewny TNF/ligand Apo2
  • 2 inhibitor receptora IGF-1 (ADW)
  • 3 inhibitor reduktazy HMG-CoA (statyny)
  • 4 Przeciwciało monoklonalne przeciw-CD20 (rituksymab)*
  • HMG-CoA – redukataza β-hydroksy-β-metyloglutarylo-koenzymu A; IMiDs – pochodne immunomodulujące; MAPK – aktywowana mitogenami kinaza białkowa; MM – szpiczak; S-3APG – S-3-[3-amino-ftalimido]-glutarimid; SAHA – suberoyanilide hydroxamic acid; TNF – czynnik martwicy nowotworów; VEGF – czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego.
    *W trakcie badań klinicznych.


    Piśmiennictwo

    Artur Jurczyszyn, Teresa Wolska-Smoleń, Aleksander B. Skotnicki
    Klinika Hematologii, Szpital Uniwersytecki, Kraków
    Katedra i Klinika Hematologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego, 31-501 Kraków, ul. Kopernika 17,
    tel. (12) 424 74 26 lub 424 76 33 www.cm-uj.krakow.pl/hematologia/


    Publikacje
    Wszystkie artykuły w tym dziale:

    Do góry  

    Specjalista chorób wewnętrznych, specjalista hematolog
    CZYTELNIA: Hematologia | Interna | Proktologia | Publikacje | Prezentacje | HEMORON ©
    PORADY I BADANIA: Lekarz | Zakres porad | Uprawnienia | KONTAKT
    POZOSTAŁE INFORMACJE: Aktualności | Adresy, linki | Fotogaleria | Home

    Copyright © dr hab. n. med. Artur Jurczyszyn, specjalista chorób wewnętrznych, specjalista hematolog
    Prywatna Praktyka Internistyczna, Kraków, tel. kom.: +48 601 539 077



    Projekt, wykonanie: piotrK 2005 & ZdroweMiasto.PL  
    Opieka techniczna & administracja: PERITUS
    zdrowemiasto.pl & zdrowapolska.pl

    Centrale telefoniczne