Kraków. Wtorek, 22 sierpnia 2017 roku. Imieniny: Cezarego, Marii, Zygfryda
    Strona główna > Publikacje > Patogeneza amyloidozy na poziomie molekularnym
      Aktualności
      Hematologia
      Interna
      Proktologia
      Publikacje
      Prezentacje
      HEMORON
      Lekarz
      Zakres porad
      Uprawnienia
      Kontakt
      Adresy, linki
      Fotogaleria
"Pamiętaj o tym, że twoje swobodne i wolne od zajęć chwile obciążone są największymi zadaniami i odpowiedzialnością." - św. Augustyn
  dr hab. n. med. Artur Jurczyszyn

  Specjalista chorób wewnętrznych, hematolog
CZYTELNIA

Publikacje

PATOGENEZA AMYLOIDOZY NA POZIOMIE MOLEKULARNYM

“Proteasome inhibition as a novel therapeutic target in neoplasmatic diseases”

Proteasom 26S jest dużą, wewnątrzkomórkową proteazą, rozpoznającą i degradującą białka zaznaczone przez układ ubikwityny do zniszczenia. Właściwa degradacja białek komórkowych ma znaczenie dla czynności komórek prawidłowych, a inhibicja szlaku proteasomów prowadzi do zatrzymania cyklu komórkowego i apoptozy. Zaburzenia regulacji tego układu enzymatycznego mogą również odgrywać rolę w progresji nowotworu i oporności na leki, co czyni inhibicję proteasomów nowym celem terapeutycznym. Bortezomib (PS-341) jest pierwszym inhibitorem proteasomów, który wszedł do praktyki klinicznej. Jest to dipeptyd kwasu boronowego, bezpośrednio inhibujący kompleks enzymatyczny. Ostatnio wykazano aktywność bortezomibu w kilku typach nowotworów, co potwierdza wartość terapeutyczną hamowania proteasomów w tych chorobach u człowieka. Został on zatwierdzony w 2003 roku do leczenia opornego szpiczaka mnogiego (MM), a blisko jedna trzecia pacjentów z nawrotem MM wykazywała istotne korzyści kliniczne w dużych badaniach klinicznych. Mechanizm jego działania jest częściowo mediowany przez inhibicję czynnika jądrowego-kappa B, prowadząc do apoptozy, zmniejszenia ekspresji cytokin angiogennych i hamowania przylegania komórek nowotworowych do zrębu. Obecnie trwa kilka badań klinicznych w MM, jak i w innych nowotworach złośliwych. Niniejszy artykuł omawia inhibicję proteasomów jako nowy cel terapeutyczny oraz skupia się na mechanizmach działania i aktualnych doświadczeniach klinicznych z bortezomibem.

Streszczenie:
Amyloidozy stanowią grupę chorób, w których ważną rolę odgrywa nieprawidłowe fałdowanie białek pozakomórkowych. Ten dynamiczny proces, występujący równolegle lub jako alternatywa dla fałdowania fizjologicznego, generuje nierozpuszczalne, toksyczne agregaty białkowe odkładane w tkankach w postaci białka włókienkowego. Te tzw. złogi amyloidu identyfikuje się na podstawie zielono-jabłkowej dwułomności w mikroskopie polaryzacyjnym, po wybarwieniu czerwienią Kongo oraz obecności sztywnych włókienek o średnicy od 7,5 do 10 nm w mikroskopii elektronowej.
Dwie najczęstsze formy amyloidozy układowej to amyloidoza łańcuchów lekkich (AL) o częstości występowania w krajach zachodnich około 1 przypadek na 100 000 osobo-lat oraz amyloidoza odczynowa, której przyczyną są przewlekłe choroby zapalne (np. reumatoidalne zapalenie stawów i przewlekłe zakażenia). Amyloidoza wrodzona jest zespołem zaburzeń, gdzie wciąż dochodzi do odkrywania nowych typów choroby, co stanowi często trudny problem diagnostyczny dla lekarza. Złogi amyloidu w tkance mózgowej leżą u podłoża choroby Alzheimera, dotykającej wiele milionów ludzi na całym świecie. Ośrodkowy układ nerwowy stanowi także cel białek prionowych, będących przyczyną zespołu rzadkich wrodzonych lub nabytych chorób neurodegeneracyjnych. Około 1 milion dializowanych pacjentów na całym świecie, obciążonych jest ryzykiem amyloidozy objawowej.
W niniejszym artykule przedstawiamy klasyfikację, epidemiologię, patogenezę, molekularne mechanizmy i rokowanie w amyloidozie, szczególnie w odniesieniu do dwóch najczęstszych typów: amyloidozy łańcuchów lekkich immunoglobulin (AL) i rodzinnej amyloidozy transtyretynowej (ATTR).

Słowa kluczowe: amyloidoza, patogeneza, łańcuchy lekkie (AL.), rodzinna amyloidoza transtyretynowa (ATTR), choroba Alzheimera.

Abstract:
The amyloidoses constitute a large group of diseases in which misfolding of extracelullar protein has a prominent role. This dynamic process, which occurs in parallel with or as an altarnative to physiologic folding, generates insoluble, toxic protein aggregates that are deposited in tissues in bundles of fibrillar protein. These amyloid deposits are identified on the basis of their green-apple birefringance under a polarized light microcope after staining with Congo red and the presence of rigid fibrils 7,5 to 10 nm in diameter on elstron microscopy.
The two most common forms of systemic amyloidoses are light-chain (AL) amyloidosis, with an incidance of approximately 1 case per 100 000 person-years in Western countries and reactive amyloidosis due to chronic infflammatory (e.g., rheumatoid arthritis and chronic infections). Hereditary amyloidosis is an ever-expanding group of disorders that pose difficult diagnostic problems. The deposition of amyloid in brain tissue underlies Alzheimer`s disease, which affects a lot of milions people worldwide. The central nervous system is also the target of prion proteins, the cause of group of rare hereditary or acquired neurodegenerative conditions. The approximately 1 milion patients who are receiving dialysis worldwide are at risk for symptomatic amyloidosis.
In this article we represent the classification, epidemiology, pathogenesis, molecular mechanisms and prognosis of amyloidosis, particularly the two types most common: light-chain (AL) and familial transthyretin-associated (ATTR).

Key words: amyloidosis, patogenesis, light-chain (AL), familial transthyretin-associated (ATTR), Alzheimer disease.

Wstęp
Amyloidoza nie jest pojedynczą chorobą, ale określeniem dla schorzeń mających wspólną cechę: pozakomórkowe złogi patologicznych, nierozpuszczalnych białek włókienkowych, które odkładają się w jednym lub wielu tkankach i narządach. Bardzo rzadko może się zdarzyć amyloid położony wewnątrzkomórkowo, np. w patologicznych plazmocytach. W połowie XIX wieku Virchow zaproponował określenie „amyloid” oznaczające skrobio-podobny materiał, celem opisania nieprawidłowej struktury pozakomórkowej obserwowanej w wątrobie w badaniu sekcyjnym. (1) Następnie odkryto, iż amyloidy wiążą czerwień Kongo, dając kolor czerwony w świetle przechodzącym oraz kolor zielonego jabłka podczas oglądania w świetle spolaryzowanym. Ponad sto lat po obserwacjach Virchowa opisano włókienkową naturę amyloidu przy użyciu mikroskopii elektronowej. Ponadto zidentyfikowano charakterystyczną konfigurację beta-harmonijki, obecnie uważanej za typowe właściwości wybarwiania. (2) Wykazano również, iż włókienka amyloidowe w pierwotnej amyloidozie są fragmentami łańcuchów lekkich immunoglobulin. (3) Następnie odkryto, iż różne białka stanowią włókienka amyloidowe w skrobiawicy wtórnej i rodzinnej, (4) co otworzyło drogę optymalnym sposobom leczenia.

Klasyfikacja i epidemiologia
Nowoczesna klasyfikacja amyloidozy opiera się na naturze białek prekursorowych formujących złogi włókienkowe. (5) Te białka osocza są różnorodne i niespokrewnione, ale wszystkie wytwarzają złogi amyloidu o wspólnej typowej strukturze. Do chwili obecnej, co najmniej 21 różnych białek uznano za czynniki przyczynowe różnych postaci amyloidozy (6) (Tabela 1). Pomimo tego, że mają one różnorodną budowę i funkcje, mogą generować morfologicznie zbliżone włókienka amyloidowe. Istota amyloidozy leży w zdolności tych białek do przyjmowania więcej niż jednej konformacji - cechy, która warunkuje przydomek białek - kameleonów. (7)
Epidemiologia skrobiawicy jest trudna do dokładnego określenia, ponieważ choroba często pozostaje nierozpoznana lub źle zdiagnozowana. Częstość występowania amyloidozy łańcuchów lekkich (AL.) szacuje się na około 5,1-12,8 na milion osobolat, co oznacza, że np. w Stanach Zjednoczonych pojawia się w przybliżeniu około 1275-3200 nowych przypadków rocznie. (8) Częstość występowania amyloidozy transtyretynowej (ATTR) jest nieznana, ale jest ona mniej rozpowszechniona niż skrobiawica AL, zaś ilość rozpoznawanych przypadków stanowi 10-20 % liczby przypadków amyloidozy AL.

Patogeneza
Końcową drogę rozwoju amyloidozy stanowi wytwarzanie włókienek amyloidu w macierzy pozakomórkowej. Proces, w którym białka prekursorowe przechodzą we włókienka, wydaje się mieć charakter wieloczynnikowy i różni się pomiędzy poszczególnymi typami amyloidu.
Amyloidozy rodzinne stanowią grupę chorób dziedziczonych autosomalnie dominująco, w której zmutowane białka tworzą włókienka amyloidu, co zazwyczaj rozpoczyna się w średnim wieku. (9) Najpowszechniejszą postać wywołuje zmutowana transtyretyna (ATTR), jednak mutacje apolipoproteiny A-I, gelsoliny, fibrynogenu A? i lizozymu również prowadzą do amyloidozy. (9)
Transtyretyna to białko transportowe dla tyroksyny, wiążące także retinol. Wytwarzana jest głównie w wątrobie, jak również w splotach naczyniówkowych mózgu. (10)
Zmiany struktury transtyretyny są wynikiem punktowych mutacji zmieniających jedną resztę aminkwasową. Opisano ponad 50 mutacji. Najczęściej występuje zmiana metioniny na walinę w pozycji 30 (Met 30) i alaniny na treoninę w pozycji 60 (Ala 60). Mutacja Met 30 występuje we wszystkich rasach i grupach etnicznych, podczas gdy mutacja Ala 60 występuje u Anglików i osób pochodzenia irlandzkiego. (10)
W amyloidozie ATTR prawidłowa transtyretyna jest białkiem tetramerycznym, złożonym z czterech identycznych podjednostek.11 Wrodzony niestabilny wariant monomerów, powstały na drodze substytucji aminokwasów, pozwalać może na strącanie się białka w warunkach prowokacji bodźcami fizycznymi i chemicznymi.(12)
Zauważono istotną rolę starzenia się organizmu w tworzeniu włókienek amyloidowych. Pacjenci z wariantem transtyretyny nie wykazują choroby jawnej klinicznie aż do osiągnięcia wieku średniego, pomimo trwającej całe życie obecności nieprawidłowej transtyretyny. Jednak, gdy tylko rozpoczną się objawy, to progresja choroby jest zazwyczaj szybka, co sugeruje istnienie związanego z wiekiem czynnika spustowego. Dalszym dowodem jest to, że starcza amyloidoza sercowa, której przyczyną jest odkładanie się włókienek wywodzących się z prawidłowej transtyretyny, jest chorobą wyłącznie ludzi w podeszłym wieku.
W amyloidozie, potencjalnie patogenne nieprawidłowo sfałdowane białka mogą się tworzyć różnorodnie. Białko może posiadać wewnętrzną skłonność do nabywania konformacji patologicznej, co objawia się z wiekiem lub przy przewlekle dużych stężeniach w surowicy (np. beta2-mikroglobulina u chorych przewlekle dializowanych). (14) Innym mechanizmem jest zastąpienie pojedynczego aminokwasu w białku, występujące w dziedzicznych postaciach choroby. (15) Trzecim mechanizmem jest proteolityczna przebudowa prekursora białkowego, jak w przypadku białka prekursorowego ?-amyloidu (APP) w chorobie Alzheimera. (16) Mechanizmy te mogą zachodzić niezależnie lub we wzajemnym powiązaniu. Oprócz wewnętrznego potencjału amyloidogennego białka patogennego, również inne czynniki mogą synergistycznie brać udział w odkładaniu amyloidu. Na przykład, prekursor białkowy musi osiągnąć miejscowo stężenie krytyczne by wywołać tworzenie się włókienek, a proces ten nasilają czynniki środowiskowe i interakcje z macierzami pozakomórkowymi. (17)
Skrobiawica łańcuchów lekkich (AL) jest pierwotną chorobą wywołaną dyskrazją komórek plazmatycznych lub jest wtórną skrobiawicą towarzyszącą szpiczakowi mnogiemu. (18) U chorych na amyloidozę AL około 5-10 % komórek plazmatycznych szpiku kostnego wytwarza nadmierne ilości łańcuchów lekkich immunoglobulin, co można wykazać immunohistochemicznie (w warunkach prawidłowych liczba plazmocytów wytwarzających łańcuchy lekkie nie przekracza 4%). (19) Przyjmuje się, że nadprodukcja łańcuchów lekkich łączy się z ich nieprawidłową budową i warunkuje rozwój choroby. Na rozwój skrobiawicy może też wpływać zmieniony stosunek łańuchów typu kappa do lambda. U chorych na amyloidozę wynosi on 1:3 w przeciwieństwie do osób zdrowych (3:2) i chorych na szpiczaka mnogiego bez skrobiawicy. (19)
Skrobiawice wtórne wywoływane są przez amyloid wywodzący się z surowiczego amyloidu A (SAA)- białka ostrej fazy. Istnieje kilka izoform białek SAA. U ludzi złogi amyloidu AA składają się z fragmentów, co najmniej pięciu różnych form cząsteczkowych.20 W związku z poważnym zmniejszeniem występowania przewlekłych chorób zakaźnych, takich jak gruźlica, zapalenie szpiku kostnego i rozstrzenie oskrzeli, amyloidozę AA obserwuje się coraz rzadziej. Jednak występuje ona dalej u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, zapalną chorobą jelit i nieleczoną rodzinną gorączką śródziemnomorską. (21)

Mutacje i mechanizmy molekularne tworzenia się amyloidu
Właściwością wspólną wariantów amyloidogennych, potwierdzoną w badaniach nad cystatyną C, (22) łańcuchami lekkimi immunoglobulin (23) i gelsoliną (24) jest natywna, mniej stabilna termodynamicznie konformacja niż w białkach prawidłowych. Zmniejszenie stabilności transtyretyny powinno ułatwiać dysocjację tetramerów na monomery, podczas gdy mutacje lizozymu destabilizują strukturę trzeciorzędową, dając początek częściowo sfałdowanym konformerom (25). Monomery transtyretyny i częściowo sfałdowane konformery lizozymu mają silną skłonność do agregacji między sobą i budowania włókienek.
Destabilizacja białka jest konieczna, choć prawdopodobnie niewystarczająca, dla nadania mu skłonności amyloidogennych. Dla tworzenia się włókienek wymagane są inne cechy strukturalne. W przypadku pewnych białek, takich jak gelsolina, (26) częściowe niesfałdowanie spowodowane mutacją czyni białko podatnym na działanie proteaz i następnie uwalnianie wysoce amyloidogennych polipeptydów.
Czynniki zaburzające strukturę trójwymiarową białka, takie jak niskie pH, utlenianie, zwiększona temperatura, ograniczona proteoliza, jony metali – mogą przesuwać równowagę w kierunku amyloidogennego stanu częściowego sfałdowania. Na przykład mocznik w stężeniu, w jakim występuje w wewnętrznej warstwie rdzeniowej nerki, nasila tworzenie włókienek na drodze zmniejszania czasu potrzebnego do utworzenia jądra, co z kolei stanowi początek szybkiego wzrostu amyloidu. (27) Ponadto miejscowe warunki mikrośrodowiska wpływają na organizację ultrastrukturalną złogów białek. Na przykład pH wpływa na obróbkę łańcuchów lekkich immunoglobulin powodując, że tworzą one albo włókienkowe formy amyloidu lub bezpostaciowe agregaty charakterystyczne dla choroby łańcuchów lekkich. (28) Wspólne składniki złogów amyloidu, takie jak glikozaminoglikany i składnik pochodzący z białka surowiczego (SAP) wywierać mogą identyczne efekty poprzez przyspieszanie łączenia się rozpuszczalnych polipeptydów w bardziej stabilne włókienka.
W przypadku pewnych typów amyloidozy, jedynie ograniczona część form prekursorowych białek amyloidowych tworzy włókienka. Prototypowym przykładem jest choroba Alzheimera, w której włókienka składają się z fragmentów o długości 39 do 43 reszt aminokwasowych. Proteoliza jest generalnie przypisana enzymom pozakomórkowym lub okołokomórkowym, takim jak te, które rozszczepiają surowicze białko amyloidowe A. (29) Jednak w przypadkach obejmujących gelsolinę (30) lub białko amyloidowe ABri, (31) działanie proteaz ma miejsce w aparacie Golgiego. Giętkość strukturalna białek docelowych pozwala na ograniczoną proteolizę, a zatem na uwalnianie polipeptydów, które nie są w stanie wykazywać plastyczności konformacyjnej w wymuszonej strukturze białka oryginalnego. (23)
Pewne aspekty modeli zwierzęcych amyloidozy wywoływanej przez surowicze białko amyloidowe A (32) i apolipoproteinę A-II (33) wykazały, że amyloidoza może być przenoszona. U myszy skrobiawicę białka amyloidowego A wywołują odczyny zapalne, które prowadzą do nadprodukcji białka ostrej fazy – amyloidu A. Wstrzyknięcie lub doustne podanie czynnika podnoszącego stężenie amyloidu (surowego homogenatu naturalnych włókienek amyloidowych) przyspiesza odkładanie się amyloidu podczas odczynu zapalnego. (32) Wyniki te są zgodne ze zdolnością ziaren włókienek do katalizowania zmian konformacyjnach rozpuszczonego białka. Zdolność włókienek do bycia czynnikiem spustowym fibrylogenezy wykazano in vitro w przypadku peptydów amyloidu ? (A?), (34) lizozymu (35) i beta2-mikroglobuliny. (36)
Z wyjątkiem chorób prionowych, nie istnieją dowody, że u ludzi amyloidoza może być przenoszona. Jednak tworzenie amyloidu może być przyspieszone poprzez obecność w tkankach jąder włókienek. Przykładem jest pacjent z wariantami transtyretyny, z zajęciem wątroby, któremu przeszczepia się wątrobę. Przeszczepiona wątroba minimalizuje wytwarzanie transtyretyny, ale nie powstrzymuje progresji odkładania amyloidu w sercu. (37) Obserwacja ta przypomina zdolność patologicznego białka prionowego (PrPsc) do przekształcania swojego prawidłowego odpowiednika (PrPc) do konformacji patologicznej. (38) Główną różnicą jest to, że w przypadku transtyretyny przeważający skutek ujemny spowodowany jest wyłącznie przez włókienka własne pacjenta, a nie jest przenoszony od osobnika na osobnika, jak w przypadku choroby prionowej.

Implikacje kliniczne
Niezwykła różnorodność narządowego występowania złogów amyloidu pozostaje jednym z najważniejszych, wciąż nierozwiązanych problemów w badaniach nad tą chorobą. Swoiste białka agregują głównie w określonych narządach docelowych: beta2-mikroglobulina w stawach, łańcuch fibrynogenu A? w nerkach, a wariant Met30 transtyretyny w nerwach obwodowych. Natomiast w amyloidozie AL złogi zajmować mogą praktycznie każdy narząd.
Miejsce odkładania się złogów zależeć może od jednoczesnego występowania kilku czynników, sprzyjających tworzeniu się włókienek, takich jak: wysokie miejscowe stężenie białka, niskie pH, występowania proteolizy i obecność ziaren włókienek. Ważne mogą być także swoiste interakcje z glikozaminoglikanami tkankowymi39 lub receptorami powierzchni komórek dla końcowych produktów zaawansowanej glikacji (RAGE). (40) W amyloidozie AL rozpoznanie przez amyloidogenne łańcuchy lekkie szczególnych składników tkanek (tj. kolagenu) (41) determinować może swoistość ich odkładania się w różnych tkankach. Wykazano doświadczalnie swoisty tropizm nerkowy łańcuchów lekkich ? pochodzących od genu 6a linii zarodkowej. (42)
Odkładanie znacznych ilości amyloidu zaburza architekturę tkankową, co w konsekwencji wywołuje dysfunkcję narządową. Włókienka amyloidu wywoływać mogą również dysfunkcję narządów poprzez interakcje z miejscowymi receptorami. W patogenezie chorobie Alzheimera bierze udział odczyn zapalny na terenie kory mózgowej, wywołany postępującym gromadzeniem się A?. (43) W amyloidozach A? i transtyretynowej rozpuszczalne oligomeryczne etapy pośrednie budowania się włókienek wykazują toksyczność in vitro (44) oraz in vivo (45). Pewne dane kliniczne sugerują, że w amyloidozie AL rozpuszczalne oligomery są cytotoksyczne i przyczyniają się do dysfunkcji narządów.
Wzrastająca liczba białek amyloidogennych powoduje narastające trudności w ustalaniu właściwych rozpoznań. Jednoznaczna identyfikacja odłożonego białka amyloidogennego jest niezbędna w celu właściwego rozpoznawania i leczenia. Ponadto ważne jest w celu oceny rokowania przeprowadzenie badań genetycznych. (46) Wywiad rodzinny odgrywa istotną rolę w rozpoznawaniu dziedzicznych amyloidoz układowych. Jednak pierwsze objawy kliniczne tych chorób, dziedziczonych autosomalnie dominująco, mogą być modulowane przez czynniki genetyczne lub środowiskowe, albo jedne i drugie.
W przypadku zahamowania produkcji białka amyloidogennego, patologiczne złogi amyloidu mogą ulegać reabsorbcji i może to warunkować powrót prawidłowej funkcji narządu. Wydaje się, że istnieje precyzyjna równowaga pomiędzy tempem tworzenia amyloidu i jego klirensem. Zatem przyczynianie się do reabsorbcji amyloidu poprzez zmniejszanie jego stężenia do poziomu poniżej krytycznej wartości progowej, a niekoniecznie poprzez całkowite eliminowanie prekursora może być korzystne dla organizmu. Zasadę tę popierają obiecujące wyniki leczenia z zastosowaniem przeszczepu wątroby u pacjentów z dziedziczną amyloidozą związaną z apolipoproteiną A-I, co może zmniejszać dostarczanie prekursorów włókienek amyloidowych o 50 %. (47) Ta sama zasada stosuje się do nowo wytworzonego amyloidu: w celu zatrzymania patologicznego procesu, wystarczyć może zmniejszenie stężenia prekursora do poziomu poniżej wartości progowej, przy której tworzą się oligomery. Potrzebne są dalsze badania dla określenia tych wartości progowych w celu wykorzystania ich w warunkach klinicznych.
Ciągle nieznany pozostaje mechanizm reabsorbcji, chociaż ostatnie dane uzyskane w badaniach dotyczących immunoterapii amyloidozy A?, wskazują na pokaźną rolę fagocytozy. (48) Wiedza na temat szlaku amyloidogenezy stanowi podstawę dla kilku zaproponowanych ostatnio strategii terapeutycznych.
Najskuteczniejszy obecnie sposób leczenia amyloidozy układowej obejmuje przerwanie lub pokaźne zmniejszenie wytwarzania prekursora amyloidu. W przypadku amyloidozy AL, zmniejszenie lub zlikwidowanie klonu amyloidogennego na drodze zastosowania chemioterapii prawie zawsze poprawia czynność zaatakowanych narządów. W amyloidozie odczynowej (AA), opanowanie leżących u podłoża zaburzeń zapalnych prowadzić może do ustępowania choroby. W przypadku rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej, należącej do powiększającej się grupy dziedzicznych zespołów gorączki okresowej, zastosowanie kolchicyny pozwala na opanowanie napadów gorączkowych i wytwarzania białka ostrej fazy – SAA. Ten sposób terapii zapobiega tworzeniu się amyloidu oraz przywraca prawidłową czynność narządów zajętych przez skrobiawicę. Podobnie, niedawne wykrycie nieprawidłowości genetycznych w innych zespołach okresowej gorączki doprowadziło do kilku przełomów w zrozumieniu podstaw molekularnych odpowiedzi zapalnej (49) i otworzyło nowe drogi terapii. (50) W amyloidozie ATTR, eliminacja krążącego białka patogennego za pomocą przeszczepienia wątroby powstrzymuje progresję objawów neurologicznych, (51) chociaż białko typu dzikiego wykazuje tropizm do złogów już istniejących w mięśniu sercowym. (52) Odkrycie to sugeruje, że przeszczep wątroby powinien być wykonywany wcześnie, zanim w sercu odłożą się jądra amyloidu.

Przyszłe perspektywy
Stężenie białka amyloidowego można zmniejszyć poprzez zakłócanie ekspresji odpowiedniego genu przy pomocy oligonukleotydów antysensownych i małych cząsteczek RNA. Udowodniono doświadczalnie powodzenie tych strategii w zmniejszaniu wytwarzania amyloidogennych łańcuchów lekkich53 i neurotoksycznego białka choroby poliglutaminowej, tworzącego nieamyloidowe agregaty międzykomórkowe. (54)
Konwersję w pełni sfałdowanego białka do częściowo sfałdowanego konformeru zablokować można poprzez stabilizowanie białek natywnych z użyciem swoistego ligandu. W badaniach in vitro wykazano, że stabilizacja tetrameru transtyretyny z zastosowaniem naturalnego ligandu – tyroksyny – hamuje tworzenie się włókienek. (55)
W przypadku choroby Alzheimera wiodącą strategią terapeutyczną jest hamowanie ?- i ?-sekretaz generujących peptyd amyloidogenny (56). Ważnymi, wciąż nierozwiązanymi kwestiami są toksyczność inhibitorów ?-sekretazy i selektywność inhibitorów ?-sekretazy. Badania epidemiologiczne wykazują, że statyny (leki obniżające stężenie cholesterolu) zapobiegać mogą chorobie Alzheimera, (57) być może poprzez modulowanie zdolności sekretaz do proteolizy prekursorów amyloidu. Możliwe jest również, że pewne leki przeciwzapalne stosowane w leczeniu choroby Alzheimera wywierają bezpośrednie działanie na sekretazy. (58) W miarę poznawania pozostałych proteaz zaangażowanych w proces amyloidogenezy (np. furyny w przypadku gelsoliny i białka amyloidu ABri) być może staną się one celami dla swoistych inhibitorów.
Ważne okazać się mogą wszystkie związki chemiczne hamujące tworzenie się jąder włókienek, zarówno dla zapobiegania odkładaniu amyloidu, jak i uniknięcia cytotoksyczności rozpuszczalnych oligomerów. Zaprojektowano już (59) i pomyślnie zastosowano in vitro (60) oraz u transgenicznych myszy z amyloidozą (61) syntetyczne białka wiążące naturalne peptydy amyloidogenne i zapobiegające ich dalszej polimeryzacji. Przedmiotem badań jest także wpływ chelatowania jonów metali (miedzi i cynku) na modulowanie agregacji A?. (62) Związki chemiczne hamujące toksyczne przekaźniki, takie jak zmiatacze wolnych rodników i antyutleniacze,2 a także inhibitory oraz antagoniści receptorów powierzchni komórki, (40) mogą łagodzić cytotoksyczność wywoływaną przez amyloid.
Nowym sposobem terapii jest immunizacja przeciwko białkom włókienkowym. Odpowiedź immunologiczna na te białka zwiększa oczyszczanie ze złogów amyloidu. W modelach doświadczalnych choroby Alzheimera u myszy transgenicznych, immunizacja peptydami A? osłabia istniejące nieprawidłowości i zapobiega neurodegeneracji. (63)
Zwiększeniu naszej wiedzy o strukturze i nieprawidłowym metabolizmie białek zaangażowanych w patogenezę amyloidozy ściśle towarzyszy poszukiwanie leków na tę chorobę. Wiele badań i doświadczeń wskazuje, iż być może niedługo stanie się rzeczywistością optymalne leczenie wszystkich chorych na skrobiawicę.

Tabela 1. Białka amyloidowe i ich prekursory.*
Table 1. Amyloid proteins and their precursors.*
Białko amyloidowePrekursorUmiejscowienieTypZespół lub zajęte tkanki
A?prekursor białkowy A?miejscowa

miejscowa
nabyta

dziedziczna
sporadyczna choroba Alzheimera, starzenie
prototypowa dziedziczna angiopatia amyloidowa mózgu, typu holenderskiego
APrPbiałko prionowe miejscowa

miejscowa
nabyta

dziedziczna
sporadyczna (jatrogenna) CJD, nowy wariant CJD
(pokarmowy?) rodzinna CJD, GSSD, FFI
Abri Prekursor
białkowy Abri
miejscowa lub układowa?dziedzicznabrytyjskie otępienie rodzinne
Acyscystatyna Cukładowadziedzicznaislandzka dziedziczna angiopatia amyloidowa mózgu
A?2Mbeta2-mikroglobulinaukładowanabytaprzewlekła hemodializa
AL.łańcuchy lekkie immunoglobulinukładowa lub miejscowanabytaamyloidoza pierwotna, związana ze szpiczakiem
AAsurowiczy amyloid Aukładowanabytaamyloidoza wtórna, odczynowo na przewlekłe zakażenie lub zapalenie, w tym dziedziczna gorączka okresowa (FMF, TRAPS, HIDS, FCU i MWS)
ATTRtranstyretynaukładowa
układowa
dziedziczna
nabyta
prototypowa FAP
starcze serce, naczynia
AapoAIApolipoproteina
A-I
układowadziedzicznawątroba, nerki, serce
AApoAIIApolipoproteina
A-II
układowadziedzicznanerki, serce
AGelGelsolinaukładowadziedzicznafińska dziedziczna amyloidoza
ALysLizozymukładowadziedzicznanerki, wątroba, śledziona
AFibłańcuch fibrynogenu A?układowadziedzicznanerki

*Westmarka i wsp. (6) Następujące białka mogą również wywoływać amyloidozę: łańcuchy ciężkie immunoglobulin, kalcytonina, peptyd amyloidowy wysepek trzustkowych, przedsionkowy czynnik natriuretyczny, prolaktyna, insulina, laktadheryna, keratoepitelina i duńskie białko amyloidowe (pochodzące od tego samego genu co ABri i posiadające identyczną sekwencję N-końcową). CJD oznacza chorobę Creutzfeldta-Jacoba, GSSD – chorobę Gerstmanna-Sträusslera-Scheinkera, FFI – rodzinną śmiertelna bezsenność, FMF – rodzinną gorączkę śródziemnomorską, TRAPS – okresowy zespół związany z receptorem dla czynnika martwicy nowotworów, HIDS – zespół hiper IgD, FCU – rodzinną pokrzywkę z zimna, MWS – zespół Muckle’a-Wellsa, FAP – rodziną polineuropatię amyloidową.

Piśmiennictwo

Artur Jurczyszyn, Klinika Hematologii, Szpital Uniwersytecki, Kraków
Katedra i Klinika Hematologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego, 31-501 Kraków, ul. Kopernika 17,
tel. (12) 424 74 26 lub 424 76 33 www.cm-uj.krakow.pl/hematologia/


Publikacje
Wszystkie artykuły w tym dziale:

Do góry  

Specjalista chorób wewnętrznych, specjalista hematolog
CZYTELNIA: Hematologia | Interna | Proktologia | Publikacje | Prezentacje | HEMORON ©
PORADY I BADANIA: Lekarz | Zakres porad | Uprawnienia | KONTAKT
POZOSTAŁE INFORMACJE: Aktualności | Adresy, linki | Fotogaleria | Home

Copyright © dr hab. n. med. Artur Jurczyszyn, specjalista chorób wewnętrznych, specjalista hematolog
Prywatna Praktyka Internistyczna, Kraków, tel. kom.: +48 601 539 077



Projekt, wykonanie: piotrK 2005 & ZdroweMiasto.PL  
Opieka techniczna & administracja: PERITUS
zdrowemiasto.pl & zdrowapolska.pl

Centrale telefoniczne