MAKROGLOBULINEMIA WALDENSTRöMA – NOWE MOŻLIWOŚCI TERAPEUTYCZNE ORAZ KRYTERIA ODPOWIEDZI NA LECZENIE
„Waldenström’s macroglobulinemia – new therapeutic possibilities and response criteria”
Opracowanie przedstawia nowe zalecenia dotyczące terapii chorych z makroglobulinemią Waldenströma (WM) oraz kryteria odpowiedzi na leczenie, które zostały przygotowane przez Zespół Ekspertów w trakcie Drugich Międzynarodowych Warsztatów Dotyczących Makroglobulinemii Waldenströma. Warsztaty odbyły się w Atenach, we wrześniu 2002 roku. WM jest nowotworowym zaburzeniem komórek limfoplazmatycznych, które wytwarzają monoklonalną imunoglobulinę M (IgM). Aktualnie zaproponowano nowe kryteria rozpoznawania obejmujące obecność białka monoklonalnego IgM oraz komórek limfoplazmatycznych w szpiku i/lub węzłach chłonnych. Eksperci przyjęli również następujące stanowiska terapeutyczne dotyczące leczenia chorych z makroglobulinemią Waldenströma: (1) Leki alkilujące, analogi nukleozydów i rituksymab stanowią uzasadniony wybór w leczeniu pierwszego rzutu w WM. (2) Kladrybina, jak i fludarabina stanowią również uzasadniony wybór w leczeniu WM. (3) Połączenie leków alkilujących, analogów nukleozydów, czy rituksymabu powinno być poparte aktualnymi badaniami klinicznymi. (4) Rituksymab może u pewnych chorych wywołać nagły wzrost stężenia IgM i poziomu lepkości surowicy, które mogą prowadzić do powikłań, dlatego zaleca się ścisłe monitorowanie tych parametrów i objawów nadlepkości w trakcie leczenia tym lekiem.(5) W przypadku nawrotu choroby rozsądne jest zastosowanie alternatywnych leków pierwszego rzutu lub ponowne zastosowanie tego samego leku. Jednak autologiczny przeszczep komórek macierzystych szpiku kostnego może odgrywać znaczącą rolę w leczeniu osób z nawrotem choroby, zaleca się ograniczać narażenie na leki alkilujące lub analogi nukleozydów. (6) W przypadku nawrotu choroby należy rozważyć chemioterapię łączoną u tych osób, które są w stanie tolerować leczenie mielotoksyczne, talidomid „solo” lub z deksametazonem. (7) U pacjentów z chorobą oporną lub nawracającą można rozważyć autologiczny przeszczep komórek pnia. (8) Przeszczep allogeniczny powinno się przeprowadzać jedynie w warunkach badania klinicznego. (9) Plazmafereza powinna być uważana za leczenie tymczasowe do momentu włączenia leczenie ostatecznego. (10) Rituksymab powinno się rozważać u chorych z neuropatiami związanymi z IgM. (11) Kortykosteroidy mogą być użyteczne w leczeniu objawowej mieszanej krioglobulinemii. (12) Rzadko zaleca się splenektomię, ale stosuje się ją w leczeniu bolesnej splenomegalii i hipersplenizmu.
Słowa kluczowe: makroglobulinemia Waldenströma, kryteria odpowiedzi, leczenie, opcje terapeutyczne.
Abstract:
Our review represents new consensus recommendations for the treatment of patients with Waldenstrom`s macroglobulinemia (WM) and Uniform Response Criteria, which were prepared in conjunction with the second International Workshop held in Athens during September 2002. WM is a malignant disorder of lymphoplasmocytic cells that produce a monoclonal immunoglobulin M (IgM). Standardized criteria for diagnosis have now been proposed, including the presence of any IgM monoclonal protein and marrow and/or nodal lymphoplasmacytic cells. The faculty adopted the following statements for the managements of patients with Waldenstrom`s macroglobulinemia: (1) Alkylating agents, nucleoside analogues and rituximab are reasonable choicesfor first line therapy of WM. (2) Both cladribine and fludarabine are reasonable choices for the therapy of WM. (3) Combianations of alkylating agents, nucleoside analogues or rituximab should at this time be encouraged in the context of a clinical trial. (4) Rituximab can cause a sudden rise in serum IgM and viscosity levels in certain patients, which may lead to complications, therefore close monitoring of these parameters and symptoms of hiperviscisity is recommended for WM patients undergoing rituximab therapy. (5) For relapsed disease, it is reasonable to use an alternate first line agent or re-use of the same agent; however, since autologous stem cell transplantation may have a role in treating patients with relapsed disease it is recommended that for patients in whom autologous transplantation is seriously being considered, exposure to alkylator or nucleoside analogue drugs should be limited. (6) Combination chemotherapy for patients who can tolerate myelotoxic therapy, thalidomide alone or with dexamethasone. (7) Autologous stem cell transplantation may be considered for patients with refractory or relapsing disease. (8) Allogeneic transplantation should only be undertaken in the context of a clinical trial. (9) Plasmapheresis should be considered as interim treatment until definitive therapy can be initiated. (10) Rituximab should be considered for patients with IgM-related neuropathies. (11) Corticosteroids may be useful in the treatment of symptomatic mixed cryoglobulinemia. (12) Splenectomy is rarely indicated but has been used to manage painful splenomegaly and hypersplenism.
Key words: Waldenstrom`s macroglobulinemia, Response Criteria, treatment, therapeutic options.
Jan Gosta Waldenström jako pierwszy na świecie, prawie 60 lat temu opisał dwóch chorych z krwawieniem ustno-nosowym, limfadenopatią, niedokrwistością, trombocytopenią, zwiększonym odczynem Biernackiego, podniesionym poziomem lepkości surowicy, prawidłowymi zdjęciami rentgenowskimi kości oraz szpikiem kostnym o obrazie przedstawiającym głównie komórki limfoidalne. (60) Obserwacje te dały podstawy szeroko rozpoznawanego, chociaż rzadkiego klinicznego rozpoznania makroglobulinemii Waldenströma (WM).
NOWE MOŻLIWOŚCI TERAPEUTYCZNE U CHORYCH NA MAKROGLOBULINEMIĘ WALDENSTRöMA
Drugie Międzynarodowe Warsztaty Dotyczące Makroglobulinemii Waldenströma odbyły się w Grecji we wrześniu 2002 roku. Konferencja ta zgromadziła osoby ze znacznym doświadczeniem klinicznym i naukowym dotyczącym tej choroby. Zwołano cztery Zespoły Ekspertów w celu opracowania szczegółowych dziedzin dotyczących makroglobulinemii Waldenströma. Jeden z Zespołów Ekspertów wyznaczył zalecenia terapeutyczne oraz kryteria odpowiedzi na leczenie. Opcje terapeutyczne dla leczenia pierwszego rzutu w WM przedstawiono poniżej i ujęto w odpowiednich Stanowiskach.
Stanowisko 1
Leki pierwszego rzutu w terapii WM obejmują środki alkilujące (np. chlorambucyl), analogi nukleozydów (kladrybina lub fludarabina) i przeciwciało monoklonalne rituksymab. Brak jest wystarczających danych dla zalecenia stosowania jednego leku pierwszego rzutu zamiast innego. Jednak przy wyborze leku pierwszego rzutu powinno się uwzględnić czynniki związane z indywidualnym przypadkiem, w tym cytopenie, konieczność szybkiego leczenia, wiek oraz opcje przeszczepu autologicznego. W przypadku chorych będących kandydatami do chemioterapii wysokodozowanej wspartej przeszczepieniem autologicznych komórek macierzystych powinno ograniczyć się narażenie na terapię lekami alkilującymi lub analogami nukleozydów. Istnieje duża ilość literatury na temat stosowania w WM leków alkilujących, 1,2 analogów nukleozydów purynowych (3-14) i rituksymabu (15-20); w piśmiennictwie nie istnieją jednak dane pochodzące z prospektywnych badań z randomizacją, w celu pokierowania wyborem terapeutycznym w początkowym leczeniu WM. Dane jasno wykazują, że stosowanie zarówno leków alkilujących, jak i analogów nukleozydów purynowych, może uszkadzać hematopoetyczne komórki pnia i dlatego długoterminowe stosowanie takiego leczenia jest przeciwwskazane u chorych będących kandydatami do mobilizacji komórek macierzystych szpiku kostnego. (21,22)
Stanowisko 2
Nie istnieją żadne dane porównawcze, aby zalecić stosowanie szczególnego analogu nukleozydu, a wybranie kladrybiny lub fludarabiny powinno się uważać za uzasadniony wybór, w przypadku, gdy rozważa się leczenie analogami nukleozydowymi.
W przypadku B-komórkowej przewlekłej białaczki limfatycznej (CLL) nie jest jasne, czy analogi nukleozydów purynowych są lekami nie reagującymi krzyżowo. (23,24)
Opublikowane dane w piśmiennictwie nie pozwalają na wybór jednego leku, jako opcji preferowanej. (25,26)
Stanowisko 3
Aktualnie nie istnieją żadne dane porównawcze pozwalające zalecić zastosowanie leczenia alkilującego, analogami nukleozydów lub przeciwciałami monoklonalnymi we wzajemnych połączeniach lub z innymi lekami. Stosowanie łączonej terapii lekowej, do czasu pojawienia się większej ilości danych, powinno się prowadzić w warunkach badania klinicznego. U chorych na WM odsetki odpowiedzi pozytywnych na analogi purynowe mieszczą się w zakresie od 31 do 100 %. Opublikowane odsetki odpowiedzi na leki alkilujące obejmują zakres od 68 do 100 %. Z powodu różnic w rozmiarze badań i populacji chorych liczby te nie są bezpośrednio porównywalne. Wykazano, że analogi nukleozydów purynowych w przypadku pacjentów z koniecznością szybkiego opanowania nowotworu, dają odpowiedź w krótszym okresie czasu. Opublikowano niewielkie badanie zastosowania połączenia kladrybiny, cyklofosfamidu i/lub prednizonu. (27,28) Badania te przeprowadzono w celu ustalenia dawki połączeń, ale nie dostarczyły one informacji o czasie wystąpienia progresji i przeżywalności ogólnej by zasugerować, że w leczeniu WM istnieje jakakolwiek korzyść z łączenia leków, w przeciwieństwie do ich sekwencyjnego stosowania.
Stanowisko 4
U części chorych z WM otrzymujących leczenie rituksymabem występują nagłe, przemijające zwiększenia stężeń IgM i lepkości surowicy; w związku z tym u osób otrzymujących leczenie rituksymabem, jeżeli istnieją wskazania, powinno się przeprowadzać ścisłe seryjne monitorowanie stężeń IgM i lepkości surowicy. Relacjonowano sporadyczne obserwacje możliwego nawrotu choroby po podaniu rituksymabu. Nie wiadomo, czy jest to skutek uwalniania do krążenia międzykomórkowych IgM w następstwie zniszczenia limfoplazmocytowych komórek klonalnych. Z tego powodu ważne jest by lekarze nie rezygnowali z leczenia, jako zakończonego niepowodzeniem, aż do czasu pozwalającego na usunięcie białka monoklonalnego IgM. (17,29)
Stanowisko 5
U chorych w trakcie nawrotu lub mających chorobę oporną na leczenie, rozsądne może być zastosowanie alternatywnego leku pierwszego rzutu. U osób w trakcie nawrotu, gdzie wystąpiła trwała odpowiedź trwająca 1 rok lub dłużej od zaprzestania leczenia początkowego, można ponownie zastosować te same leki. Jednak w przypadku pacjentów w trakcie nawrotu, u których rozważa się chemioterapię i przeszczep autologiczny, powinno się ograniczyć dalsze narażenie na leki niszczące komórki pnia (tj. wiele środków alkilujących i leków będących analogami nukleozydów). Jeżeli nie pozyskano uprzednio komórek pnia, preferowane byłyby leki nietoksyczne dla komórek pnia, takie jak rituksymab.
Chorzy z WM, u których nawrót wystąpił w znacznym oddaleniu czasowym od leczenia (> 1 rok), często zachowują swoją wrażliwość na chemioterapię i można u nich ponownie indukować remisję poprzez ponowne podanie tego samego leku, który wywołał pierwszą odpowiedź. (30) W przypadku nawrotu choroby, wstępne dane sugerują, że przeszczep komórek macierzystych szpiku kostnego może odgrywać dużą rolę, zatem powinno unikać się dalszego narażenia na leki toksyczne dla komórek pnia, jeżeli przeszczep stanowi przedmiot odpowiednich rozważań. (31-33)
Stanowisko 6
Jeżeli opcje zawarte w stanowisku 5 nie mają zastosowania, to ograniczone doniesienia sugerują, iż talidomid jako lek pojedynczy i w połączeniu z deksametazonem i/lub klarytromycyną działa w WM. Może on stanowić uzasadniony wybór, gdzie zawiodły sposoby leczenia pierwszego rzutu, lub w przypadku tych chorych z nawrotem, którzy nie są kandydatami do leczenia środkami alkilującymi bądź analogami nukleozydów, lub w przypadku osób, którzy mają pancytopenię. Schematy chemioterapii mielotoksycznej (np. cyklofosfamid, winkrystyna, prednizon [CVP]; cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, prednizon [CHOP]; cyklofosfamid, doksorubicyna, prednizon [CAP]; i cyklofosfamid, vinkrystyna, prednizon [COP]) mogą również stanowić uzasadnione leczenie dla chorych z nawrotem, którzy tolerują taką terapię.
Rzadkie doniesienia sugerują, że wysokodawkowa terapia deksametazonem lub interferonem α może również dawać korzyści, a zatem może stanowić dobry wybór do zastosowania u osób, którzy doświadczyli wielu nawrotów lub mających pancytopenię wykluczającą leczenie mielotoksyczne.
Istnieje obszerne piśmiennictwo na temat stosowania talidomidu i deksametazonu w leczeniu szpiczaka mnogiego. (34,35) Obecnie pojawiają się podobne dane na temat zastosowania tych leków w terapii WM. (36-38) W związku z tym, że leki te powodują niewielką, lub w ogóle nie powodują mielosupresji, są szczególnie dobrze dopasowane do chorych z nasilonym nacieczeniem szpiku kostnego powodującym niebezpieczne cytopenie, które zwiększałyby śmiertelność po chemioterapii mielosupresyjnej.
Stanowisko 7
Istnieją zachęcające, ale nieporównywalne dane na temat zastosowania chemioterapii mielosupresyjnej ze wsparciem autologicznymi komórkami pnia w leczeniu WM. Taką opcję terapeutyczną powinno rozważać się u pacjentów spełniających warunki, tj.: z chorobą pierwotnie oporną na leczenie, nawrotem lub powikłaniem w postaci amyloidozy.
Ponieważ nawrót choroby w WM jest nieunikniony i często rozwija się oporność lekowa, rozsądne jest zastosowanie terapii wysokodozowanej stanowiące próbę pokonania lekooporności. Przeszczepy wykonano u niewielkiej liczby chorych i chociaż nie istnieją żadne dane porównawcze, to relacjonowana śmiertelność związana z leczeniem jest niska wskazując, że możliwość ta warta jest dalszej oceny. (39)
Stanowisko 8
Relacjonowano zachęcające, ale bardzo ograniczone wyniki zastosowania w WM przeszczepu allogenicznego (w tym mini-alloprzeszczepu, tj. przeszczepu allogenicznego nie poprzedzonego pełną mieloablacją). Zważywszy na wysokie ryzyko umieralności i/lub chorobowości związane z tymi możliwościami terapeutycznymi, chorych takich powinno się leczyć w warunkach badania klinicznego.
Mediana wieku chorych z WM wynosi 67 lat; zatem większość kandydatów nie byłoby odpowiednimi biorcami alloprzeszczepu szpiku kostnego. Jednak u młodszych chorych, relacjonowano przykłady udanych przeszczepów allogenicznych. (39-41) Poznana dość wysoka śmiertelność około-przeszczepowa oraz niepewność trwałej remisji powinny ograniczyć tę technikę do chorych, których wyniki leczenia będą ostatecznie zrelacjonowane w piśmiennictwie porównawczo-przeglądowym.
Stanowisko 9
Zastosowanie plazmaferezy wskazane jest w leczeniu objawowej nadlepkości. Niektóre dane popierają jej wykorzystanie w terapii pewnych powikłań związanych z białkami monoklonalnymi IgM, takich jak neuropatia, krioglobulinemia objawowa lub nefropatia. W takich okolicznościach plazmaferezę powinno się uważać za leczenie tymczasowe do czasu, aż będzie można włączyć terapię ostateczną.
Relacjonowano, że rituksymab przynosi korzyści u chorych z neuropatiami związanymi z autoprzeciwciałami IgM i można go uważać za uzasadniony wybór w leczeniu osób prezentujących kliniczne lub laboratoryjne dowody umiarkowanych do ciężkich neuropatii związanych z IgM. W przypadku chorych z neuropatiamii łagodnymi, włączyć można stosowanie środków podtrzymujących, w tym leków przeciwbólowych, przeciwdrgawkowych, takich jak gabapentyna oraz leków przeciwdepresyjnych, takich jak amitryptylina.
Wykazano, że plazmafereza z powodzeniem zmniejsza komplikacje związane z nadlepkością. (42-44) Stan ten jest bezpośrednim skutkiem wytwarzania immunoglobulin przez klon nowotworowy; dlatego powinno się rozważać terapię cytoredukcyjną jako podstawową opcję leczenia nadlepkości, a wymianę osocza powinno się uważać za tymczasowe narzędzie lecznicze dla zapobiegania krwotokom zagrażającym życiu lub nieodwracalnym powikłaniom w ośrodkowym układzie nerwowym. Neuropatia obwodowa stanowi poważne i upośledzające powikłanie związane z gammapatiami monoklonalnymi IgM. Wykazano, że plazmafereza przynosi u tych chorych korzyści objawowe i obiektywne oraz jest wartościowa w leczeniu tego powikłania. (45-48)
Chorzy z zaburzeniami związanymi z IgM, takimi jak neuropatia, generalnie nie spełniają kryteriów jawnego procesu nowotworowego. W ich szpiku kostnym wykazać można jedynie niewielki naciek klonalnych limfocytów/komórek plazmatycznych i nie będą oni mieli towarzyszącej niedokrwistości lub limfadenopatii obserwowanych w WM. Chemioterapia może być niewłaściwa, ponieważ przebieg kliniczny zdominuje zespół neurologiczny. Relacjonowano, że sposoby leczenie nie niosące ryzyka rozwoju wtórnego procesu nowotworowego lub długoterminowej immunosupresji, takie jak rituksymab pomyślnie prowadzą do cofnięcia się neuropatii, chociaż ich zastosowanie nie jest zazwyczaj konieczne u chorych, których objawy ograniczają się do łagodnych parestezji stóp bez dowodów na zmiany motoryczne. (49-52)
Stanowisko 10
Stosowanie kortykosteroidów w objawowej WM i zaburzeniach związanych z IgM, u chorych z objawową mieszaną krioglobulinemią z odkładaniem kompleksów immunologicznych, może dawać szczególne korzyści oparte na ograniczonych opublikowanych doświadczeniach.
Gammapatie monoklonalne IgM są niezmiennie obecne w typie II mieszanej krioglobulinemii. To zaburzenie kompleksów immunologicznych prowadzi do układowego zapalenia naczyń obejmującego skórę, nerki, wątrobę i stawy. Podstawowym leczeniem u chorych z krioglobulinemią związaną z zapaleniem wątroby jest interferon. Jednak odkładanie kompleksów immunologicznych można skutecznie leczyć przy zastosowaniu wysokodawkowej terapii kortykosteroidami. Ważne jest uznanie, że chorzy z gammapatiami monoklonalnymi IgM mogą mieć towarzyszącą krioglobulinemię z objawami immunologicznymi niezwiązanymi z całkowitą masą nowotworu. (53-56)
Stanowisko 11
Rzadko zaleca się splenektomię, ale istnieje ograniczona liczba przypadków sugerujących, że może ona być pomocna w leczeniu objawowej splenomegalii, w tym hypersplenizmu i splenomegalii bolesnej.
Splenektomia nie dotyczy podstawowej kwestii WM, tj: bezpośredniego nacieczenia szpiku kostnego komórkami limfoplazmatycznymi. Rzadkie są doniesienia o chorych, u których splenektomia doprowadziła do odpowiedzi hematologicznej. Opisywano także masywną splenomegalię, gdzie splenektomia doprowadziła do zniknięcia monoklonalnej IgM. Splenektomię rozważa się u osób mających ciężkie cytopenie, które zwiększałyby ryzyko stosowania leków cytotoksycznych lub u tych, którzy mają objawy związane z powiększeniem śledziony. (57-59)
NOWE KRYTERIA ODPOWIEDZI NA LECZENIE U CHORYCH NA MAKROGLOBULINEMIĘ WALDENSTRöMA
Makroglobulinemia Waldenströma jest nowotworowym zaburzeniem komórek limfoplazmatycznych, które wytwarzają monoklonalną IgM. Definicja WM jest kontrowersyjna od pierwszego opisania przez Jana Waldenströma dwóch chorych z objawami nadlepkości wywołanej krążącą monoklonalną IgM. (60-62) Zaproponowano nowe kryteria rozpoznawania obejmujące obecność białka monoklonalnego IgM oraz komórki limfoplazmatyczne w szpiku i/lub węzłach, i przedyskutowano je w sposób bardziej pełny w końcowych zaleceniach Zespołu Ekspertów Drugich Międzynarodowych Warsztatów Dotyczących Makroglobulinemii Waldenströma. (63) Chociaż uprzednie kryteria odpowiedzi generalnie zawierały parametry zmniejszenia białka monoklonalnego i/lub poprawę zajęcia szpiku/węzłów, to potrzebne są swoiste i jednolite kryteria odpowiedzi by ułatwić porównania, czasu trwania remisji, przeżycia bez progresji i przeżycia całkowitego w badaniach klinicznych podobne do ustalonych uprzednio dla innych chorób takich, jak przewlekła białaczka limfatyczna, chłoniak i szpiczak mnogi. (64-66)
Zespół Ekspertów zajmował się tym, jak najlepiej powinno się mierzyć i monitorować IgM. Uzgodniono, iż nie można polegać na stosowaniu nefelometrii do określania stężeń całkowitego IgM w surowicy i zalecono, że w celu śledzenia obciążenia chorobowego u poszczególnych pacjentów powinno się stosować seryjne pomiary monoklonalnego białka IgM metodą elektroforezy w surowicy krwi.
Zespół Ekspertów zgodził się również, że wśród osób z WM, nie można stosować stężeń monoklonalnych białek IgM w surowicy jako determinantów obciążenia chorobowego. Pomiary seryjne monoklonalnego białka IgM w elektroforezie surowicy są użyteczne w śledzeniu obciążenia chorobowego u tego chorego z WM.
Zespół Ekspertów stwierdził także, iż obecność zimnych aglutynin lub krioglobulin może wpływać na określanie stężeń IgM. Dlatego testy dla zimnych aglutynin i krioglobulin powinno się uważać za część oceny wstępnej chorych z WM, u których istnieją kliniczne podejrzenia co do ich obecności, a w przypadku ich obecności powinno się ponownie ocenić próbki surowicy w warunkach ciepła w celu wyznaczenia stężeń monoklonalnego białka IgM w surowicy.
Stężenia monoklonalnego białka IgM określone w elektroforezie surowicy można stosować w WM jako determinanty odpowiedzi na zastosowaną terapię.
Zmniejszenie rozmiarów węzłów chłonnych i śledziony u niektórych chorych pozostawać może w tyle za odpowiedzią IgM, i odwrotnie – zmniejszenie IgM może opóźniać się u pewnych chorych, u których obserwowano odpowiedź ze strony węzłów chłonnych i śledziony. Stężenia monoklonalnego białka IgM mogą zmniejszać się wolno również przy pewnych lekach, szczególnie analogach nukleozydów. Klinicyści powinni rozważyć obserwację chorych aż do momentu najlepszej odpowiedzi całkowitej, tak, aby dostrzec odpowiedź opóźnioną.
Zespół Ekspertów uważał, że nie powinno się traktować remisji hematologicznej, jako części kryteriów odpowiedzi w związku z tym, iż zarówno niedokrwistość, trombocytopenia, jak i leukopenia, mogą podlegać wpływowi różnych mechanizmów związanych z WM lub z innymi zaburzeniami nie związanymi z chorobą zasadniczą. W związku z tym, że IgM służy jako dobry marker śledzenia obciążenia chorobowego u poszczególnych chorych zalecono, iż sensowne jest zastosowanie IgM jako ważnej determinanty odpowiedzi choroby łącznie z dowodami poprawy co najmniej jednego objawu lub nieprawidłowości laboratoryjnej, dla której włączono leczenie, celem ustalenia stanu odpowiedzi częściowej (PR), a także dowodami ustąpienia wszystkich oznak, objawów lub danych laboratoryjnych związanych z chorobą oraz prawidłowe badanie histologiczne szpiku kostnego w celu wykazania odpowiedzi całkowitej (CR).
Definicje odpowiedzi całkowitej i częściowej
Zespół Ekspertów zalecił następujące kryteria ustalania odpowiedzi klinicznych w WM. Ocena morfologiczna powinna być ograniczona do ustalania odpowiedzi całkowitej. Chociaż analiza fenotypowa metodą cytometrii przepływowej lub immunohistochemii może w przyszłości okazać się przydatna w wyznaczaniu kryteriów rozpoznania i odpowiedzi, uznano, że jednak istnieje za mało danych, aby w chwili obecnej wymagać stosowania tych badań w ustalaniu odpowiedzi.
Odpowiedź całkowita (CR)
Całkowity zanik monoklonalnej IgM w surowicy i moczu w immunofiksacji, ustąpienie adenopatii/organomegalii, i brak objawów, które można by bezpośrednio odnosić do makroglobulinemii Waldenströma (niewyjaśnione nawroty gorączki ≥ 38,4 ˚C, obfite poty nocne, ≥ 10 % ubytek masy ciała, nadlepkość lub objawowa krioglobulinemia). Wymagany jest brak komórek nowotworowych w badaniu histologicznym szpiku kostnego. Wskazane jest ponowne potwierdzenie stanu CR co najmniej po 6 tygodniach.
Odpowiedź częściowa (PR)
Zmniejszenie o ≥ 50 % stężenia monoklonalnej IgM w surowicy (w elektroforezie białek) i poprawa o ≥ 50 % masywnej adenopatii/organomegalii (w obrazowaniu tomografii komputerowej). Brak nowych oznak, objawów lub innych dowodów choroby. Zespół Ekspertów zalecił następujące kryteria do zastosowania przy ustalaniu i wyznaczaniu chorych, którzy nie osiągnęli odpowiedzi, lub którzy wykazują chorobę postępującą.
Choroba postępująca (PD)
Większy niż 25 % wzrost stężeń białka monoklonalnego IgM w surowicy od najniższej wartości osiągniętej przy odpowiedzi (wyznaczone w elektroforezie surowicy), potwierdzone co najmniej jeszcze jednym badaniem lub progresją objawów klinicznych związanych z chorobą.
Nawrót po CR
Ponowne pojawienie się stężeń podniesionych monoklonalnego białka IgM (wyznaczone w badaniach metodą immunofiksacji), potwierdzone co najmniej jeszcze jednym badaniem lub progresja objawów klinicznych związanych z chorobą.
Zespół Ekspertów zalecił również, iż postęp choroby lub nawrót po CR niekoniecznie powinny wskazywać na konieczność ponownego rozpoczęcia leczenia w tym momencie.
Zastosowanie metod obrazowych w WM do ustalania odpowiedzi: tomografia komputerowa (CT), rezonans magnetyczny (NMR), pozytronowa tomografia emisyjna (PET)
Zespół Ekspertów zatwierdził zastosowanie obrazowania CT jako elementu ustalania odpowiedzi w przypadku CR i PR, ale uważał, że w tym momencie istnieje zbyt mało danych by zalecić rutynowe stosowanie NMR czy obrazowania PET przy postępowaniu w WM.
Ilościowe określanie monoklonalnej IgM
U chorych z WM najważniejsze są właściwe pomiary monoklonalnej IgM. Ilościowa ocena immunoglobulin całkowitych metodą nefelometrii często jest zawodna, szczególnie przy większych stężeniach w związku z wypaczonym zwiększeniem z powodu polimeryzacji. Występuje to przy niskich stężeniach paraprotein w związku z obecnością prawidłowych IgM. (67,68) Dlatego, w celu oceny odpowiedzi, powinno się wykonywać seryjne pomiary paraproteiny monoklonalnej w standardowej elektroforezie białek surowicy. Jednak w przypadku, gdy białko monoklonalne jest mniejsze niż 0,5 g/dL lub ilościowo nieoznaczalne, to dopuszcza się zastosowanie nefelometrii w określaniu stężeń IgM. W związku z tym, że immunofiksacja surowicy jest bardziej czuła niż elektroforeza białek surowicy, to CR powinno potwierdzać się metodą immunofiksacji, po tym jak nie wykrywa się już paraproteiny w rutynowej elektroforezie.
Chociaż wstępne pomiary monoklonalnej IgM ustalają podstawę dla porównywania następnych seryjnych pomiarów paraprotein i ustalenia odpowiedzi u danego chorego, to pojedyncze stężenie monoklonalnej IgM nie jest ściśle związane z obciążeniem chorobowym i dlatego nie można stosować monoklonalnej IgM do porównawczego określania masy nowotworu u różnych chorych.
Obecność krioglobulin może wpływać na ocenę ilościową monoklonalnej IgM, powinno się rozważyć oznaczenie ich wartości podstawowych, zwłaszcza, gdy objawy kliniczne sugerują ich istnienie. W przypadku obecności krioglobulin zawsze należy zbierać dalsze próbki do określenia ilościowego monoklonalnej IgM i transportować temperaturze 37 ˚C w celu zapewnienia właściwego i odpowiadającego prawdzie określenia stężenia paraprotein. 67
Ilościowe określanie białka Bence’a-Jonesa
24-godzinne wydzielanie białka Bence’a-Jonesa (BJP) powinno się określać ilościowo metodą elektroforezy białek. Chociaż niewielkie ilości BJP wykrywa się u prawie 50 % chorych z WM, to BJP rzadko wpływa na kliniczny przebieg choroby.69 Zatem w ustalaniu remisji nie potrzeba żadnych swoistych zaleceń dotyczących zmniejszenia BJP. Jednak CR odzwierciedla całkowity zanik choroby i powinno się ją potwierdzić ujemnymi wynikami badań immunofiksacji moczu, w przypadku, gdy obecne były nieprawidłowości w momencie rozpoznania.
W związku z naturą nacieczenia szpiku kostnego w WM zalecono, że dla potwierdzenia PR nie jest wymagana biopsja aspiracyjna i trepanobiopsja szpiku kostnego, ale dla ustalenia CR powinno się potwierdzić brak komórek nowotworowych w ocenie morfologicznej. Chociaż analiza fenotypowa metodą cytometrii przepływowej lub immunohistochemii może w przyszłości okazać się przydatna w wyznaczaniu kryteriów rozpoznania i odpowiedzi uznano, że istnieje za mało danych, aby w chwili obecnej wymagać stosowania tych badań w ustalaniu odpowiedzi.
Dokumentacja obecności limfadenopatii/organomegalii
Przy rozpoznaniu choroby powinno się wykonywać obrazowanie CT klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy w celu ustalenia obecności limfadenopatii i/lub organomegalii. Poprawę istotnej, znacznej adenopatii/organomegalii powinno się potwierdzać obrazowaniem CT, jeżeli leczenie włączono wyłącznie na tej podstawie (masywnej adenopatii/organomegalii). Ustąpienie adenopatii/organomegalii w całości oraz brak nowych ognisk choroby w obrazowaniu CT konieczne jest do potwierdzenia CR, a ocena nie powinna ograniczać się do miejsc uprzedniej choroby. W rzadkich przypadkach pacjentów z chorobą masywną, podobnie jak w innych typach chłoniaka, istnieć mogą trudności z interpretacją odpowiedzi z powodu mas resztkowych po chemioterapii. W tych rzadkich przypadkach chorych, zalecono stosowanie kryteriów niepotwierdzonej odpowiedzi całkowitej (Cru), opisane uprzednio przez Chesona i wsp. (65) Istnieje obecnie zbyt mało danych by zalecić rutynowe stosowanie MRI lub PET.
Odpowiedź hematologiczna
Ustalanie odpowiedzi opartej na kryteriach hematologicznych jest trudne, jako że niedokrwistość i inne cytopenie mogą mieć etiologie inne niż WM. Leczenie analogami nukleozydów może także dawać przedłużone cytopenie, nawet jeśli według pozostałych kryteriów uważa się chorego za będącego w remisji. W związku z tymi specjalnymi okolicznościami stwierdzono, że ważną determinantą odpowiedzi częściowej powinno być zmniejszenie monoklonalnej IgM oraz, że nie zalecono żadnych swoistych kryteriów dla odpowiedzi hematologicznej.
Kryteria odpowiedzi/okoliczności szczególne
Zespół Ekspertów zalecił stosowanie takich kryteriów, jak ujęto w definicjach odpowiedzi/remisji. Jeżeli przyszłe badania metod dodatkowych (tj. NMR, PET, oznaczanie wolnych łańcuchów lekkich, β2-mikroglobuliny, itd.) potwierdzą ich wartość predykcyjną, kryteria te mogą być poddane na nowo ocenie. Nie powinno się oceniać odpowiedzi klinicznej zbyt wcześnie, ponieważ zmniejszenie monoklonalnej IgM i poprawa cech związanych z chorobą może być powolna (miesiące do roku), szczególnie po leczeniu analogami nukleozydów lub terapiach biologicznych. Zmniejszenie adenopatii/organomegalii i „wyzdrowienie hematologiczne” mogą następować po odpowiedzi białka monoklonalnego lub odwrotnie; zatem najlepszą odpowiedź powinno się ustalać w „najniższym punkcie choroby” w celu uniknięcia przegapienia odpowiedzi opóźnionej. W celu zapewnienia stabilności remisji, odpowiedź powinno się potwierdzić w drugiej elektroforezie, nie wcześniej niż 6 tygodni po pierwszym ustaleniu odpowiedzi, a CR powinno się potwierdzić ponownie w immunofiksacji, nie wcześniej niż 6 tygodni po pierwszym ujemnym wyniku immunofiksacji. Zespół Ekspertów zalecił, że chorych, u których rozważa się ustalenie braku odpowiedzi na leczenie, powinno się uprzednio monitorować przez co najmniej 3 miesiące po rozpoczęciu leczenia. Specyficzne definicje odpowiedzi przedstawiono poniżej.
Nawrót i progresja choroby/okoliczności szczególne
Chociaż do ustalenia nawrotu bądź progresji choroby do celów porównań danych w badaniach klinicznych potrzebne są ścisłe kryteria, to przy braku istotnych klinicznie objawów związanych z WM, PD zdefiniowana wyłącznie przez niewielki przyrost paraprotein niekoniecznie wskazuje na konieczność ponownego leczenia. W celu uzyskania parametrów leczniczych powinno się zapoznać z zaleceniami zaproponowanymi przez Ekspertów zajmujących się markerami rokowniczymi i kryteriami włączania leczenia. (70)
Nawrót po CR
Ponowne pojawienie się monoklonalnej IgM w surowicy krwi w immunofiksacji, potwierdzone wynikami drugiego pomiaru, i/lub progresja objawów klinicznych (niedokrwistość, trombocytopenia, leukopenia, masywna adenopatia/organomegalia, niewyjaśnione nawroty gorączki ≥ 38,4 ˚C, obfite poty nocne, ≥ 10 % ubytek masy ciała lub nadlepkość, nefropatia, objawowa krioglobulinemia lub amyloidoza) bezpośrednio związanych z WM.
Nawrót po PR
Zwiększenie monoklonalnej IgM w surowicy o > 25 % w elektroforezie białek, potwierdzone w drugim pomiarze lub progresja objawów klinicznych (niedokrwistość, trombocytopenia, leukopenia, masywna adenopatia/organomegalia, niewyjaśnione nawroty gorączki ≥ 38,4 ˚C, obfite poty nocne, ≥ 10 % ubytek masy ciała lub nadlepkość, nefropatia, objawowa krioglobulinemia lub amyloidoza) bezpośrednio związanych z WM. W przypadku najniższych wartości ≤ 2g/dL, do ustalenia progresji choroby, wymagany jest wzrost o 0,5 g/dL.
Przy nawrocie choroby powinno się wykonać ponowna ocenę metodą obrazowania CT, szczególnie u osób z dużą wartością dehydrogenazy mleczanowej w surowicy. Powinno się wykonywać biopsję każdej dużej masy w celu potwierdzenia, że nie nastąpiła transformacja do chłoniaka o wysokim bądź pośrednim stopniu złośliwości.
Wnioski końcowe
Przedstawione kryteria służą jako wytyczne do ustalenia odpowiedzi na leczenie w makroglobulinemii Waldenströma. Wartość niniejszych kryteriów powinno się ocenić w dużych badaniach klinicznych. Stosowana może być modyfikacja tych kryteriów, gdy poprawi się leczenie oraz jeżeli badania prospektywne innych technik oceny choroby, takich jak MRI, obrazowanie PET, oznaczanie β2-mikroglobuliny i wolnych łańcuchów lekkich, wykażą, że jedna lub więcej z wymienionych technik uzupełnią aktualne kryteria lub dokładniej ustalą odpowiedź. Ponadto, aby przyczynić się do odpowiedniej oceny nowych leków w terapii, zachęca się badaczy do relacjonowania punktów końcowych, takich jak czas do rozpoczęcia leczenia, ponieważ przeżycie bez progresji może nie określać momentu, w którym wystąpił nawrót istotny klinicznie. Nie można sformułować ściśle określonych wytycznych dla wszystkich chorych, z powodu braku badań fazy trzeciej z randomizacją. Podstawą leczenia pozostają środki alkilujące i analogi nukleozydów purynowych, podawane zazwyczaj pojedynczo lub sekwencyjnie. Dostępne dane nie pozwalają na wybór jednej modalności zamiast innej. Nie wiadomo, czy połączenia okażą się lepsze od sekwencyjnego podawania pojedynczych leków. Do określenia pozostaje ostateczna rola rituksymabu w leczeniu WM. Jest nadzieja, że nowa terapia celowana może poprawić wyniki leczenia u tych chorych. Planuje się dalszą ocenę tych danych w trakcie następnego Międzynarodowego Spotkania Dotyczącego Makroglobulinemii Waldenströma, które ma się odbyć w roku 2004.
Publikacja wraz z piśmiennictwem dostępna w gabinecie dra Artura Jurczyszyna. Zainteresowanych proszę o kontakt osobisty.
Artur Jurczyszyn, Klinika Hematologii, Szpital Uniwersytecki, Kraków
Aleksander B. Skotnicki, Kierownik Katedry i Kliniki Hematologii CM UJ w Krakowie
Katedra i Klinika Hematologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego