Szpiczak mnogi. Leki i schematy terapeutyczne – HEMATOLOG Kraków. Prywatny Gabinet Hematologiczny. Konsultacje i porady hematologiczne. Choroby krwi i szpiku kostnego

LEKI I SCHEMATY TERAPEUTYCZNE STOSOWANE W SZPICZAKU MNOGIM – MULTIPLE MYELOMA (MM)

NAJPOWSZECHNIEJ STOSOWANE LEKI CHEMIOTERAPEUTYCZNE

NAZWA LEKU	INNA NAZWA LECZENIA	KOMENTARZE
Melfalan* (M)**	Alkeran® (doustnie lub iv)	Najczęstszy i najlepszy lek stosowany pojedynczo
Cyklofosfamid* (C lub CY)**	Cytoxan® (doustnie lub iv)	Podobna do M wydajność, ale z mniejszą toksycznością w przewodzie pokarmowym i układzie moczowo-płciowym i mniejszym uszkodzeniem komórek macierzystych szpiku kostnego.
BCNU* (B)**	Bis-chloro-Nitrozourea® (tylko iv)	Podobnie do M i C, ale mniej skuteczny i bardziej toksyczny, szczególnie toksyczny dla szpiku kostnego i płuc.
Prednizon (P)**	Prednisolone® (podobny) (zazwyczaj doustnie)	Czynny bezpośrednio, dobrze działa z M, C i B. Nie powoduje supresji szpiku kostnego.
Deksametazon (D)**	Decadron® (doustnie lub iv)	Podobny do prednizonu, ale dużo silniejszy. Cięższe efekty uboczne.
Vinkrystyna (V lub O)**	Oncovin® (tylko iv)	Średnia aktywność, stosowany często jako część schematów łączonych (np. VAD).
Doksorubicyna (A)**	Adriamycin® (tylko iv)	Średnia aktywność, stosowany w połączeniach (np. VAD, ABCM, VMCP-VBAP).
Busulfan* (B lub BU)**	Myleran® (doustnie lub iv)	Aktywność podobna do M i C, zazwyczaj część terapii wysokodozowanej z przeszczepem (np. schemat BU/CY).
VP-16 (E)**	Etoposide® (iv)	Średnia aktywność, stosowany sam lub w połączeniach.
Cisplatyna (CP lub P)**	Platinol® (iv)	Pojedynczo minimalna aktywność, ale stosowana jako część kombinacji (np. EDAP i DT-PACE).

*leki alkilujące **powszechnie stosowane skróty

CZĘSTO STOSOWANE KOMBINACJE LEKOWE W MM

MP	Standardowe połączenie dla terapii początkowej.
CP	Alternatywa do MP.
VBMCP (M2)	Połączenie często stosowane w Stanach Zjednoczonych. Wnioskodawcy sugerują lepszą odpowiedź i przeżycia verus MP.
VMCP/VBAP	Połączenie rozwinięte przez SWOG i często stosowane Stanach Zjednoczonych. Bardziej toksyczne, z minimalnym wzrostem korzyści, podobnie jak jest to prawda dla M2.
ABCM	Połączenia stosowane w Europie, zwłaszcza w Wielkiej Brytanii. Niewielkie dodatkowe korzyści versus MP.
VAD	Najpowszechniej stosowana alternatywa dla MP, zwłaszcza gdy: szpiczak jest agresywny obecna jest niewydolność nerek planuje się terapię wysokodozowaną z autoprzeszczepem
D lub MD lub CD	Tylko D lub w połączeniu z M lub C może być stosowana jako alternatywa dla VAD. Omija się konieczność czterodniowego wlewu.

MP (Melphalan/Prednisone) – złoty standard w leczeniu MM od ponad 40 lat

Melfalan (Melphalan) – Alkeran – tabletki 2 mg
Lek cytotoksyczny, dwufunkcyjny związek alkilujący. Melfalan jest czynnym L-izomerem związku;
D-izomer jest mniej aktywny i znany jest pod nazwą medfalan, natomiast mieszanina racemiczna znana jest jako merfalan lub sarkolizyna. Każda z dwóch grup bis-2-chloroetylowych melfalanu tworzy karboniowe związki pośrednie, co umożliwia alkilację poprzez kowalencyjne ich wiązanie z atomami azotu w pozycji 7 guaniny. Melfalan w 60-90% wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami i a1 kwaśną glikoproteiną. W niewielkim stopniu przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego. Jest szybko eliminowany z osocza poprzez hydrolizę do monohydroksymelfalanu i dihydroksymelfalanu.

Prednizon (Prednisone) – Encorton – tabletki 1,5,10,20 mg

Syntetyczna pochodna kortyzonu, wykazująca działanie przeciwzapalne, przeciwalergiczne dłuższe i ok. 3,5 razy silniejsze niż kortyzon, natomiast słabsze działanie mineralotropowe. Na rozwój zapalenia wpływa objawowo, nie działając na przyczynę. Zmniejsza gromadzenie się leukocytów i ich adhezję do śródbłonka, hamuje proces fagocytozy i rozpad lizosomów, zmniejsza liczbę limfocytów, eozynofili, monocytów, blokuje zależne od IgE wydzielanie histaminy i leukotrienów. Hamuje syntezę i uwalnianie cytokin: interferonu g, interleukin IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, TNF-a, GM-CSF. Hamując aktywność fosfolipazy A2 poprzez lipokortynę, nie dopuszcza do uwalniania kwasu arachidonowego, a w konsekwencji do syntezy mediatorów zapalenia (leukotrienów i prostaglandyn). Hamuje przepuszczalność naczyń kapilarnych, zmniejsza obrzęk. Wpływa antyanabolicznie na przemianę białkową, nasila glukoneogenezę, hamuje odczyny łącznotkankowe, nieznacznie zatrzymuje sód i wodę w organizmie, zwiększa wydalanie potasu. Hamuje wchłanianie wapnia z przewodu pokarmowego. Hamuje czynność podwzgórza i przysadki. Podany p.o. wchłania się łatwo, jego dostępność biologiczna wynosi 70-91%, pokarm zwalnia wchłanianie, ale nie wpływa na całkowitą dostępność biologiczną leku. Z białkami surowicy wiąże się w ok. 73-77% niezależnie od stężenia. Ulega szybko biotransformacji w wątrobie do prednizolonu, który wiąże się z białkami w 90-95% w stężeniu poniżej 200 ng/ml, a w stężeniu powyżej 1 mg/ml w ok. 70%. t1/2 dla prednizonu wynosi ok. 1 h, dla prednizolonu 3,2-4 h. Jest metabolizowany w wątrobie i wydalany przez przewód pokarmowy. Przez nerki wydalany jest w 1-5% i 10-20% jako prednizolon. Zarówno prednizon, jak i prednizolon przenika przez barierę łożyskową i jest wydzielany do pokarmu kobiecego w ok. 1%.

VAD (Vincristin/Adriamycin/Dexamethasone) – schemat najczęściej używany do leczenia MM, podawany, co 3-4 tygodnie, zazwyczaj jest podawane 3-6 cykli, przygotowujący do procedury autoprzeszczepu komórek macierzystych.

Vincristin – lek cytostatyczny stosowany dożylnie

Cytostatyk, dimeryczny alkaloid wyizolowany z Catharantus roseus. Wiąże się z tubuliną, białkiem składowym mikrotubuli, hamując ich tworzenie wywołuje zaburzenie struktury wrzeciona podziałowego i zatrzymanie cyklu podziałowego komórki w metafazie. Powoduje również spowolnienie procesu wbudowywania do komórek kwasu glutaminowego i argininy, co hamuje syntezę puryn, cykl kwasu cytrynowego i tworzenie mocznika. Większe jej dawki powodują wakuolizację cytoplazmy. Po podaniu i.v. wiąże się z elementami morfotycznymi krwi, z białkami osocza wiąże się w 80%. Metabolizowana w wątrobie przez izoenzymy CYP3A cytochromu P-450. Większość leku wydalana z żółcią, około 30% – z moczem, mniej niż 1% ulega wydaleniu w postaci niezmienionej.

Adriamycyna /Adriblastyna/ – doksorubicyna – lek cytostatyczny stosowany dożylnie w różnych schematach terapeutycznych

Antybiotyk z grupy antracyklin o działaniu przeciwnowotworowym uzyskany z hodowli Streptomyces peuceticus var. caesius. Lek wbudowuje się w strukturę DNA i powoduje jego rozerwanie oraz fragmentację. Prowadzi to do zahamowania replikacji DNA oraz uniemożliwia transkrypcję DNA na rRNA, hamując syntezę RNA. Jego działanie może się również wiązać z wpływem na topoizomerazę II, błony komórkowe, tworzenie wolnych rodników i apoptozę. Doksorubicyna szybko przenika do komórek i gromadzi się głównie w chromatynie jądra komórkowego, zatrzymując mitozę i wywołując aberracje chromosomowe. Hamuje rozwój wielu nowotworów eksperymentalnych oraz czynność układu odpornościowego. Najsilniejsze działanie toksyczne osiągane jest głównie w fazie S i G2. Lek jest aktywny także wobec wolno rosnących komórek nowotworowych. Słabo się wchłania po podaniu p.o. Podana we wstrzyknięciu i.v. jest szybko eliminowana z osocza. Ulega dystrybucji do narządów i tkanek. W tkance nowotworowej stwierdza się większe stężenia substancji czynnej niż w osoczu. Nie przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego, bardzo słabo przenika przez łożysko i do pokarmu kobiecego. W 70-75% wiąże się z białkami osocza. Około 35% podanej dawki wiąże się nieodwracalnie w tkankach z białkami mikrosomalnymi. Metabolizowana jest w wątrobie do głównego, czynnego metabolitu – doksorubicynolu powstającego w wyniku działania aldoketoreduktazy. Następnie zachodzi redukcyjne rozerwanie wiązania glikozydowego w wyniku działania glikozydazy zależnej od NADPH. W tym samym czasie powstają różne metabolity aglikonowe. Zaburzenia czynności wątroby hamują wydalanie leku i tym samym prowadzą do jego kumulacji w osoczu i tkankach. Wydalanie następuje również przez nerki.

Dexamethasone – tabletki po 1 mg

Syntetyczny glikokortykosteroid, fluorowana pochodna prednizonu o długotrwałym i silnym działaniu przeciwzapalnym, przeciwalergicznym, immunosupresyjnym. Przeciwzapalnie działa 6,5 razy silniej niż prednizon i 30 razy silniej niż hydrokortyzon, nie działając na przyczynę. Zmniejsza gromadzenie się leukocytów i ich adhezję do śródbłonka, hamuje proces fagocytozy i rozpad lizosomów, zmniejsza liczbę limfocytów, eozynofili, monocytów, blokuje zależne od IgE wydzielanie histaminy i leukotrienów. Hamuje syntezę i uwalnianie cytokin: interferonu-a, interleukin IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, TNF-a, GM-CSF. Hamując aktywność fosfolipazy A2 poprzez lipokortynę, nie dopuszcza do uwalniania kwasu arachidonowego, a w konsekwencji do syntezy mediatorów zapalenia (leukotrienów i prostaglandyn). Hamuje przepuszczalność naczyń kapilarnych, zmniejsza obrzęk. Praktycznie nie wykazuje działania mineralokortykosteroidowego, dlatego może być stosowany, gdy w przewlekłym leczeniu prednizonem występuje nadciśnienie tętnicze lub obrzęki. Wpływa na gospodarkę węglowodanową, białkową (zwiększa katabolizm, stężenie glukozy, mocznika i kwasu moczowego we krwi), nasila lipolizę i wpływa na redystrybucję tłuszczu w ustroju. Stosowany długotrwale prowadzi do centralnego rozmieszczenia tkanki tłuszczowej. Zmniejsza wchłanianie wapnia z przewodu pokarmowego oraz zwiększa wydalanie z moczem jonów wapnia. Nasila resorpcję i upośledza tworzenie kości. Wykorzystywany w diagnostyce endokrynologicznej z uwagi na specyficzną zdolność hamowania czynności kory nadnerczy. Stosowany miejscowo prawie nie wchłania się do krwi.

Cyclophosphamide (Cyclofosfamid) – podawany co tydzień lub podawany a`la longue

Cytostatyk z grupy oksazofosforyn o działaniu alkilującym, wykazujący podobieństwo chemiczne do iperytu azotowego. Działanie cytotoksyczne leku polega na interakcji alkilujących metabolitów cyklofosfamidu z DNA, co prowadzi do fragmentacji łańcuchów DNA i rozerwania wiązań krzyżowych DNA-białko. Działanie leku nie jest swoiste dla poszczególnych faz cyklu. Cyklofosfamid jest prawie całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego, dostępność biologiczna po podaniu p.o. wynosi 75%. Cyklofosfamid bardzo słabo wiąże się z białkami osocza, niektóre jego metabolity wiążą się w 60%. Lek jest nieaktywny in vitro, ulega w wątrobie aktywacji przez układ oksydaz cytochromu P-450 do 4-hydroksycyklofosfamidu, który znajduje się w równowadze ze swoim tautomerem – aldofosfamidem. tmax metabolitów cyklofosfamidu wynosi 2-3 h. t1/2 wynosi 7 h u dorosłych i 4 h u dzieci. Cyklofosfamid i jego metabolity wydalane są głównie z moczem; 5-25% dawki wydalane jest w postaci niezmienionej. Wydalane z moczem metabolity cyklofosfamidu są odpowiedzialne za urotoksyczne działanie leku.

Talidomid – tabletki 50, 100, 200 mg

Po raz pierwszy o skuteczności talidomidu doniesiono w 1999 roku. Zastosowano go wtedy u pacjentów z oporną i nawrotową postacią szpiczaka mnogiego. Długoterminowa obserwacja 169 osób włączonych do badania klinicznego II fazy, w którym stosowano zwiększające się dawki talidomidu do 800 mg na dzień, potwierdziła pierwotną obserwację odpowiedzi częściowej u około jednej trzeciej pacjentów oraz wydłużenia czasu przeżycia wolnego od choroby i całkowitego przeżycia. Nieprawidłowości cytogenetyczne oznaczały złe rokowanie, również przy leczeniu talidomidem. Wiele tysięcy pacjentów ze szpiczakiem mnogim na całym świecie odniosło od tego czasu korzyści ze stosowania, talidomidu, który może być łączony z chemioterapią w związku z tym, że praktycznie nie wywołuje mielosupresji. Jednak ważnym skutkiem toksycznym ograniczającym leczenie jest neuropatia obwodowa dotykająca 50-80 % pacjentów, której ciężkość i odwracalność wiążą się zarówno z dawką, jak i czasem trwania podawania leku. W przypadku neuropatii 2 stopnia, zmniejszenie dawki lub zawieszenie leczenia często prowadzi do ustąpienia objawów, co jest ważne do rozważenia u niedawno zdiagnozowanych pacjentów o dobrym rokowaniu. W sytuacji obecności choroby zaawansowanej lub opornej na leczenie wymagane są zazwyczaj większe dawki talidomidu ≥ 400 mg, co wiąże się często z 3 stopniem neurotoksyczności u około jednej trzeciej pacjentów. W badaniu randomizowanym prowadzonym przez prof. Barta Barlogie u 550 włączonych pacjentów 4-letni rozwój neuropatii czuciowej stopnia ≥ 3 wynosił 16 % wśród 263 pacjentów otrzymujących talidomid i jedynie 5 % wśród 280 pacjentów przydzielonych losowo do grupy bez talidomidu. Zwiększoną częstość powikłań zakrzepowo-zatorowych zauważono podczas terapii łączonej obejmujących adriamycynę (doksorubicynę) i można temu skutecznie zapobiegać stosując heparynę drobnocząsteczkową.

Revlimid® – tabletki 25, 50 mg

Revlimid® jest kolejnym lekiem immunomodulującym, pochodną talidomidu, niewykazującym praktycznie żadnych efektów uspokajających, a tylko czasami wywołującym neurotoksyczne skutki uboczne. Relacjonowano pozytywne odpowiedzi u jednej trzeciej pacjentów ze szpiczakiem zaawansowanym i opornym na leczenie. Wielu z tych pacjentów było uprzednio leczonych talidomidem, chociaż rzadko stwierdzano prawdziwą oporność na talidomid. W przeciwieństwie do talidomidu, Revlimid® wywołuje mielosupresję, która w warunkach narażenia rezerwy szpiku kostnego, z powodu znacznej uprzedniej ekspozycji na leki cytotoksyczne, może być nie w pełni odwracalna. W badaniu III fazy porównującym dwa różne schematy podawania (50 mg x 10 dawek i 25 mg x 20 dawek 1/28 dni), zaobserwowano większe odsetki odpowiedzi przy stosowaniu bardziej wydłużonego schematu dawkowania 25 mg. Trombocytopenię 2 stopnia wiązano z liczbą płytek przed leczeniem < 100 000/μl, jako odzwierciedleniem upośledzonej rezerwy hematopoetycznej. Rozpoczęto badania mające na celu ocenę stosowania samego Revlimidu® i w połączeniu z deksametazonem w indukcji i podtrzymywaniu odpowiedzi w kontekście przeszczepów autologicznych.

Velcade® – lek dożylny zarejestrowany w 2003 roku przez FDA

Inhibitor proteasomów PS 341 (Velcade®) reprezentuje całkowicie nową klasę leków o niezwykłej aktywności w szpiczaku opornym na liczne typy schematów standardowych i wysokodawkowych (w tym obejmujących talidomid). Badania połączenia Velcade® z melfalanem i Doxilem® są obecnie w toku. W próbach klinicznych prowadzonych przez B. Barlogiego, połączenie Velcade® z talidomidem w nawrocie po przeszczepie ujawniło niezwykłą aktywność bez pogarszania istniejących uprzednio neuropatii związanych z talidomidem. Zatem, 60 % z 46 pacjentów z wystarczającym okresem obserwacji osiągnęło odpowiedź co najmniej częściową (> 50 % zmniejszenia białka M) po zakończeniu trzeciego cyklu. OS i EFS były lepsze u pacjentów posiadających nieprawidłowości cytogenetyczne. Póki, co, nie stwierdzono widocznych różnic w odniesieniu do efektu dawki talidomidu.

Opracował: dr n. med. Artur Jurczyszyn, Katedra i Klinika Hematologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego