Szpiczak mnogi. Leki i schematy terapeutyczne

LEKI I SCHEMATY TERAPEUTYCZNE STOSOWANE W SZPICZAKU MNOGIM – MULTIPLE MYELOMA (MM)

NAJPOWSZECHNIEJ STOSOWANE LEKI CHEMIOTERAPEUTYCZNE

NAZWA LEKU INNA NAZWA LECZENIA KOMENTARZE
Melfalan* (M)** Alkeran® (doustnie lub iv) Najczęstszy i najlepszy lek stosowany pojedynczo
Cyklofosfamid*
(C lub CY)**
Cytoxan® (doustnie lub iv) Podobna do M wydajność, ale z mniejszą toksycznością w przewodzie pokarmowym i układzie moczowo-płciowym i mniejszym uszkodzeniem komórek macierzystych szpiku kostnego.
BCNU* (B)** Bis-chloro-Nitrozourea®
(tylko iv)
Podobnie do M i C, ale mniej skuteczny i bardziej toksyczny, szczególnie toksyczny dla szpiku kostnego i płuc.
Prednizon (P)** Prednisolone® (podobny)
(zazwyczaj doustnie)
Czynny bezpośrednio, dobrze działa z M, C i B.
Nie powoduje supresji szpiku kostnego.
Deksametazon (D)** Decadron® (doustnie lub iv) Podobny do prednizonu, ale dużo silniejszy.
Cięższe efekty uboczne.
Vinkrystyna (V lub O)** Oncovin® (tylko iv) Średnia aktywność, stosowany często jako część schematów łączonych (np. VAD).
Doksorubicyna (A)** Adriamycin® (tylko iv) Średnia aktywność, stosowany w połączeniach (np. VAD, ABCM, VMCP-VBAP).
Busulfan* (B lub BU)** Myleran® (doustnie lub iv) Aktywność podobna do M i C, zazwyczaj część terapii wysokodozowanej z przeszczepem (np. schemat BU/CY).
VP-16 (E)** Etoposide® (iv) Średnia aktywność, stosowany sam lub w połączeniach.
Cisplatyna (CP lub P)** Platinol® (iv) Pojedynczo minimalna aktywność, ale stosowana jako część kombinacji (np. EDAP i DT-PACE).

*leki alkilujące **powszechnie stosowane skróty

CZĘSTO STOSOWANE KOMBINACJE LEKOWE W MM

MP Standardowe połączenie dla terapii początkowej.
CP Alternatywa do MP.
VBMCP (M2) Połączenie często stosowane w Stanach Zjednoczonych.
Wnioskodawcy sugerują lepszą odpowiedź i przeżycia verus MP.
VMCP/VBAP Połączenie rozwinięte przez SWOG i często stosowane Stanach Zjednoczonych. Bardziej toksyczne, z minimalnym wzrostem korzyści, podobnie jak jest to prawda dla M2.
ABCM Połączenia stosowane w Europie, zwłaszcza w Wielkiej Brytanii.
Niewielkie dodatkowe korzyści versus MP.
VAD Najpowszechniej stosowana alternatywa dla MP, zwłaszcza gdy:

    • szpiczak jest agresywny
    • obecna jest niewydolność nerek
  • planuje siÄ™ terapiÄ™ wysokodozowanÄ… z autoprzeszczepem
D lub MD
lub CD
Tylko D lub w połączeniu z M lub C może być stosowana jako alternatywa dla VAD. Omija się konieczność czterodniowego wlewu.

MP (Melphalan/Prednisone) – złoty standard w leczeniu MM od ponad 40 lat

Melfalan (Melphalan) – Alkeran – tabletki 2 mg
Lek cytotoksyczny, dwufunkcyjny zwiÄ…zek alkilujÄ…cy. Melfalan jest czynnym L-izomerem zwiÄ…zku;
D-izomer jest mniej aktywny i znany jest pod nazwą medfalan, natomiast mieszanina racemiczna znana jest jako merfalan lub sarkolizyna. Każda z dwóch grup bis-2-chloroetylowych melfalanu tworzy karboniowe związki pośrednie, co umożliwia alkilację poprzez kowalencyjne ich wiązanie z atomami azotu w pozycji 7 guaniny. Melfalan w 60-90% wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami i a1 kwaśną glikoproteiną. W niewielkim stopniu przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego. Jest szybko eliminowany z osocza poprzez hydrolizę do monohydroksymelfalanu i dihydroksymelfalanu.

Prednizon (Prednisone) – Encorton – tabletki 1,5,10,20 mg

Syntetyczna pochodna kortyzonu, wykazująca działanie przeciwzapalne, przeciwalergiczne dłuższe i ok. 3,5 razy silniejsze niż kortyzon, natomiast słabsze działanie mineralotropowe. Na rozwój zapalenia wpływa objawowo, nie działając na przyczynę. Zmniejsza gromadzenie się leukocytów i ich adhezję do śródbłonka, hamuje proces fagocytozy i rozpad lizosomów, zmniejsza liczbę limfocytów, eozynofili, monocytów, blokuje zależne od IgE wydzielanie histaminy i leukotrienów. Hamuje syntezę i uwalnianie cytokin: interferonu g, interleukin IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, TNF-a, GM-CSF. Hamując aktywność fosfolipazy A2 poprzez lipokortynę, nie dopuszcza do uwalniania kwasu arachidonowego, a w konsekwencji do syntezy mediatorów zapalenia (leukotrienów i prostaglandyn). Hamuje przepuszczalność naczyń kapilarnych, zmniejsza obrzęk. Wpływa antyanabolicznie na przemianę białkową, nasila glukoneogenezę, hamuje odczyny łącznotkankowe, nieznacznie zatrzymuje sód i wodę w organizmie, zwiększa wydalanie potasu. Hamuje wchłanianie wapnia z przewodu pokarmowego. Hamuje czynność podwzgórza i przysadki. Podany p.o. wchłania się łatwo, jego dostępność biologiczna wynosi 70-91%, pokarm zwalnia wchłanianie, ale nie wpływa na całkowitą dostępność biologiczną leku. Z białkami surowicy wiąże się w ok. 73-77% niezależnie od stężenia. Ulega szybko biotransformacji w wątrobie do prednizolonu, który wiąże się z białkami w 90-95% w stężeniu poniżej 200 ng/ml, a w stężeniu powyżej 1 mg/ml w ok. 70%. t1/2 dla prednizonu wynosi ok. 1 h, dla prednizolonu 3,2-4 h. Jest metabolizowany w wątrobie i wydalany przez przewód pokarmowy. Przez nerki wydalany jest w 1-5% i 10-20% jako prednizolon. Zarówno prednizon, jak i prednizolon przenika przez barierę łożyskową i jest wydzielany do pokarmu kobiecego w ok. 1%.

VAD (Vincristin/Adriamycin/Dexamethasone) – schemat najczęściej używany do leczenia MM, podawany, co 3-4 tygodnie, zazwyczaj jest podawane 3-6 cykli, przygotowujący do procedury autoprzeszczepu komórek macierzystych.

Vincristin – lek cytostatyczny stosowany dożylnie

Cytostatyk, dimeryczny alkaloid wyizolowany z Catharantus roseus. Wiąże siÄ™ z tubulinÄ…, biaÅ‚kiem skÅ‚adowym mikrotubuli, hamujÄ…c ich tworzenie wywoÅ‚uje zaburzenie struktury wrzeciona podziaÅ‚owego i zatrzymanie cyklu podziaÅ‚owego komórki w metafazie. Powoduje również spowolnienie procesu wbudowywania do komórek kwasu glutaminowego i argininy, co hamuje syntezÄ™ puryn, cykl kwasu cytrynowego i tworzenie mocznika. WiÄ™ksze jej dawki powodujÄ… wakuolizacjÄ™ cytoplazmy. Po podaniu i.v. wiąże siÄ™ z elementami morfotycznymi krwi, z biaÅ‚kami osocza wiąże siÄ™ w 80%. Metabolizowana w wÄ…trobie przez izoenzymy CYP3A cytochromu P-450. WiÄ™kszość leku wydalana z żółciÄ…, okoÅ‚o 30% – z moczem, mniej niż 1% ulega wydaleniu w postaci niezmienionej.

Adriamycyna /Adriblastyna/ – doksorubicyna – lek cytostatyczny stosowany dożylnie w różnych schematach terapeutycznych

Antybiotyk z grupy antracyklin o dziaÅ‚aniu przeciwnowotworowym uzyskany z hodowli Streptomyces peuceticus var. caesius. Lek wbudowuje siÄ™ w strukturÄ™ DNA i powoduje jego rozerwanie oraz fragmentacjÄ™. Prowadzi to do zahamowania replikacji DNA oraz uniemożliwia transkrypcjÄ™ DNA na rRNA, hamujÄ…c syntezÄ™ RNA. Jego dziaÅ‚anie może siÄ™ również wiÄ…zać z wpÅ‚ywem na topoizomerazÄ™ II, bÅ‚ony komórkowe, tworzenie wolnych rodników i apoptozÄ™. Doksorubicyna szybko przenika do komórek i gromadzi siÄ™ głównie w chromatynie jÄ…dra komórkowego, zatrzymujÄ…c mitozÄ™ i wywoÅ‚ujÄ…c aberracje chromosomowe. Hamuje rozwój wielu nowotworów eksperymentalnych oraz czynność ukÅ‚adu odpornoÅ›ciowego. Najsilniejsze dziaÅ‚anie toksyczne osiÄ…gane jest głównie w fazie S i G2. Lek jest aktywny także wobec wolno rosnÄ…cych komórek nowotworowych. SÅ‚abo siÄ™ wchÅ‚ania po podaniu p.o. Podana we wstrzykniÄ™ciu i.v. jest szybko eliminowana z osocza. Ulega dystrybucji do narzÄ…dów i tkanek. W tkance nowotworowej stwierdza siÄ™ wiÄ™ksze stężenia substancji czynnej niż w osoczu. Nie przenika do pÅ‚ynu mózgowo-rdzeniowego, bardzo sÅ‚abo przenika przez Å‚ożysko i do pokarmu kobiecego. W 70-75% wiąże siÄ™ z biaÅ‚kami osocza. OkoÅ‚o 35% podanej dawki wiąże siÄ™ nieodwracalnie w tkankach z biaÅ‚kami mikrosomalnymi. Metabolizowana jest w wÄ…trobie do głównego, czynnego metabolitu – doksorubicynolu powstajÄ…cego w wyniku dziaÅ‚ania aldoketoreduktazy. NastÄ™pnie zachodzi redukcyjne rozerwanie wiÄ…zania glikozydowego w wyniku dziaÅ‚ania glikozydazy zależnej od NADPH. W tym samym czasie powstajÄ… różne metabolity aglikonowe. Zaburzenia czynnoÅ›ci wÄ…troby hamujÄ… wydalanie leku i tym samym prowadzÄ… do jego kumulacji w osoczu i tkankach. Wydalanie nastÄ™puje również przez nerki.

Dexamethasone – tabletki po 1 mg

Syntetyczny glikokortykosteroid, fluorowana pochodna prednizonu o długotrwałym i silnym działaniu przeciwzapalnym, przeciwalergicznym, immunosupresyjnym. Przeciwzapalnie działa 6,5 razy silniej niż prednizon i 30 razy silniej niż hydrokortyzon, nie działając na przyczynę. Zmniejsza gromadzenie się leukocytów i ich adhezję do śródbłonka, hamuje proces fagocytozy i rozpad lizosomów, zmniejsza liczbę limfocytów, eozynofili, monocytów, blokuje zależne od IgE wydzielanie histaminy i leukotrienów. Hamuje syntezę i uwalnianie cytokin: interferonu-a, interleukin IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, TNF-a, GM-CSF. Hamując aktywność fosfolipazy A2 poprzez lipokortynę, nie dopuszcza do uwalniania kwasu arachidonowego, a w konsekwencji do syntezy mediatorów zapalenia (leukotrienów i prostaglandyn). Hamuje przepuszczalność naczyń kapilarnych, zmniejsza obrzęk. Praktycznie nie wykazuje działania mineralokortykosteroidowego, dlatego może być stosowany, gdy w przewlekłym leczeniu prednizonem występuje nadciśnienie tętnicze lub obrzęki. Wpływa na gospodarkę węglowodanową, białkową (zwiększa katabolizm, stężenie glukozy, mocznika i kwasu moczowego we krwi), nasila lipolizę i wpływa na redystrybucję tłuszczu w ustroju. Stosowany długotrwale prowadzi do centralnego rozmieszczenia tkanki tłuszczowej. Zmniejsza wchłanianie wapnia z przewodu pokarmowego oraz zwiększa wydalanie z moczem jonów wapnia. Nasila resorpcję i upośledza tworzenie kości. Wykorzystywany w diagnostyce endokrynologicznej z uwagi na specyficzną zdolność hamowania czynności kory nadnerczy. Stosowany miejscowo prawie nie wchłania się do krwi.

Cyclophosphamide (Cyclofosfamid) – podawany co tydzień lub podawany a`la longue

Cytostatyk z grupy oksazofosforyn o dziaÅ‚aniu alkilujÄ…cym, wykazujÄ…cy podobieÅ„stwo chemiczne do iperytu azotowego. DziaÅ‚anie cytotoksyczne leku polega na interakcji alkilujÄ…cych metabolitów cyklofosfamidu z DNA, co prowadzi do fragmentacji Å‚aÅ„cuchów DNA i rozerwania wiÄ…zaÅ„ krzyżowych DNA-biaÅ‚ko. DziaÅ‚anie leku nie jest swoiste dla poszczególnych faz cyklu. Cyklofosfamid jest prawie caÅ‚kowicie wchÅ‚aniany z przewodu pokarmowego, dostÄ™pność biologiczna po podaniu p.o. wynosi 75%. Cyklofosfamid bardzo sÅ‚abo wiąże siÄ™ z biaÅ‚kami osocza, niektóre jego metabolity wiążą siÄ™ w 60%. Lek jest nieaktywny in vitro, ulega w wÄ…trobie aktywacji przez ukÅ‚ad oksydaz cytochromu P-450 do 4-hydroksycyklofosfamidu, który znajduje siÄ™ w równowadze ze swoim tautomerem – aldofosfamidem. tmax metabolitów cyklofosfamidu wynosi 2-3 h. t1/2 wynosi 7 h u dorosÅ‚ych i 4 h u dzieci. Cyklofosfamid i jego metabolity wydalane sÄ… głównie z moczem; 5-25% dawki wydalane jest w postaci niezmienionej. Wydalane z moczem metabolity cyklofosfamidu sÄ… odpowiedzialne za urotoksyczne dziaÅ‚anie leku.

Talidomid – tabletki 50, 100, 200 mg

Po raz pierwszy o skuteczności talidomidu doniesiono w 1999 roku. Zastosowano go wtedy u pacjentów z oporną i nawrotową postacią szpiczaka mnogiego. Długoterminowa obserwacja 169 osób włączonych do badania klinicznego II fazy, w którym stosowano zwiększające się dawki talidomidu do 800 mg na dzień, potwierdziła pierwotną obserwację odpowiedzi częściowej u około jednej trzeciej pacjentów oraz wydłużenia czasu przeżycia wolnego od choroby i całkowitego przeżycia. Nieprawidłowości cytogenetyczne oznaczały złe rokowanie, również przy leczeniu talidomidem. Wiele tysięcy pacjentów ze szpiczakiem mnogim na całym świecie odniosło od tego czasu korzyści ze stosowania, talidomidu, który może być łączony z chemioterapią w związku z tym, że praktycznie nie wywołuje mielosupresji. Jednak ważnym skutkiem toksycznym ograniczającym leczenie jest neuropatia obwodowa dotykająca 50-80 % pacjentów, której ciężkość i odwracalność wiążą się zarówno z dawką, jak i czasem trwania podawania leku. W przypadku neuropatii 2 stopnia, zmniejszenie dawki lub zawieszenie leczenia często prowadzi do ustąpienia objawów, co jest ważne do rozważenia u niedawno zdiagnozowanych pacjentów o dobrym rokowaniu. W sytuacji obecności choroby zaawansowanej lub opornej na leczenie wymagane są zazwyczaj większe dawki talidomidu ≥ 400 mg, co wiąże się często z 3 stopniem neurotoksyczności u około jednej trzeciej pacjentów. W badaniu randomizowanym prowadzonym przez prof. Barta Barlogie u 550 włączonych pacjentów 4-letni rozwój neuropatii czuciowej stopnia ≥ 3 wynosił 16 % wśród 263 pacjentów otrzymujących talidomid i jedynie 5 % wśród 280 pacjentów przydzielonych losowo do grupy bez talidomidu. Zwiększoną częstość powikłań zakrzepowo-zatorowych zauważono podczas terapii łączonej obejmujących adriamycynę (doksorubicynę) i można temu skutecznie zapobiegać stosując heparynę drobnocząsteczkową.

Revlimid® – tabletki 25, 50 mg

Revlimid® jest kolejnym lekiem immunomodulującym, pochodną talidomidu, niewykazującym praktycznie żadnych efektów uspokajających, a tylko czasami wywołującym neurotoksyczne skutki uboczne. Relacjonowano pozytywne odpowiedzi u jednej trzeciej pacjentów ze szpiczakiem zaawansowanym i opornym na leczenie. Wielu z tych pacjentów było uprzednio leczonych talidomidem, chociaż rzadko stwierdzano prawdziwą oporność na talidomid. W przeciwieństwie do talidomidu, Revlimid® wywołuje mielosupresję, która w warunkach narażenia rezerwy szpiku kostnego, z powodu znacznej uprzedniej ekspozycji na leki cytotoksyczne, może być nie w pełni odwracalna. W badaniu III fazy porównującym dwa różne schematy podawania (50 mg x 10 dawek i 25 mg x 20 dawek 1/28 dni), zaobserwowano większe odsetki odpowiedzi przy stosowaniu bardziej wydłużonego schematu dawkowania 25 mg. Trombocytopenię 2 stopnia wiązano z liczbą płytek przed leczeniem < 100 000/μl, jako odzwierciedleniem upośledzonej rezerwy hematopoetycznej. Rozpoczęto badania mające na celu ocenę stosowania samego Revlimidu® i w połączeniu z deksametazonem w indukcji i podtrzymywaniu odpowiedzi w kontekście przeszczepów autologicznych.

Velcade® – lek dożylny zarejestrowany w 2003 roku przez FDA

Inhibitor proteasomów PS 341 (Velcade®) reprezentuje całkowicie nową klasę leków o niezwykłej aktywności w szpiczaku opornym na liczne typy schematów standardowych i wysokodawkowych (w tym obejmujących talidomid). Badania połączenia Velcade® z melfalanem i Doxilem® są obecnie w toku. W próbach klinicznych prowadzonych przez B. Barlogiego, połączenie Velcade® z talidomidem w nawrocie po przeszczepie ujawniło niezwykłą aktywność bez pogarszania istniejących uprzednio neuropatii związanych z talidomidem. Zatem, 60 % z 46 pacjentów z wystarczającym okresem obserwacji osiągnęło odpowiedź co najmniej częściową (> 50 % zmniejszenia białka M) po zakończeniu trzeciego cyklu. OS i EFS były lepsze u pacjentów posiadających nieprawidłowości cytogenetyczne. Póki, co, nie stwierdzono widocznych różnic w odniesieniu do efektu dawki talidomidu.

Opracował: dr n. med. Artur Jurczyszyn, Katedra i Klinika Hematologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego